作者：王嬋

著名的童話國度丹麥，給世界帶來的不僅有《海的女兒》《皇帝的新衣》等膾炙人口的童話故事，它帶給世界的還有先進的生物技術(shù)和發(fā)達的藥物研發(fā)。丹麥是一個醫(yī)藥強國，二十世紀獲得的13個諾貝爾獎中，有5個都是醫(yī)學獎。醫(yī)藥行業(yè)更是丹麥的一個支柱產(chǎn)業(yè)，在丹麥出口的商品中絕大部分是醫(yī)藥產(chǎn)品。

談到丹麥的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，最著名的莫過于坐落在哥本哈根的生物谷（Medicon vally），這是歐洲最大的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)集群，目前已經(jīng)聚集了百余家大中小生物公司，不管是世界上最大的酶和微生物研發(fā)企業(yè)諾維信，還是歷史悠久的多肽制藥Zealand Pharma企業(yè)，都坐落在這座城市。在哥本哈根有哪些著名的生物公司？有哪些前沿的生物技術(shù)？今天我們就來了解一下哥本哈根的十家知名生物技術(shù)公司。（排名不分先后）

TransCon降低藥物釋放速度，打造慢性病的“長效藥”

對于慢性病患者來說，長期服藥調(diào)理是不可避免的。按照醫(yī)生指示配合治療的行為被稱之為“依從性”，而慢性病治療的失敗的一個重要原因便是慢性病藥物的依從性不好，需要患者每日堅持用藥，不僅麻煩，而且容易遺漏。

Ascendis Pharma是一家研發(fā)罕見病藥物的生物公司，公司正在應用自主研發(fā)的TransCon技術(shù)，開發(fā)治療罕見病的依從性良好的“長效藥”，以滿足當下的患者的需求。

公司首席執(zhí)行官JanMøller Mikkelsen先生，畢業(yè)于丹麥歐登塞大學生物化學系，擔任過LifeCycle Pharma、Novo Nordisk等多家生物公司的總裁，創(chuàng)建過Maxygen制藥公司，有著十多年的行業(yè)從業(yè)經(jīng)驗。

Ascendis Pharma獨創(chuàng)的TransCon技術(shù)結(jié)合了前藥（prodrug）和持續(xù)釋放技術(shù)（sustained-release technologies）的優(yōu)勢，通過控制注射的生理pH和溫度條件，將藥物保持原始形態(tài)釋放，保證藥物的最佳療效，同時提前設計好活性母體藥物的釋放速度，放緩藥物在體內(nèi)的釋放，從而顯著降低治療慢性病所需的注射頻率。

圖為TransCon技術(shù)原理（圖片來自官網(wǎng)）

公司通過TransCon技術(shù)，建設了一個以罕見病藥物研發(fā)為核心的制藥平臺，目前臨床產(chǎn)品有TransCon生長激素，針對患有生長激素缺乏癥（GHD）的兒童和成人，患有這種罕見疾病的人需要每日注射藥物，TransCon技術(shù)可以將劑量減少為每周一次，目前正在進行3期臨床試驗。同時，Ascendis Pharma正在將此技術(shù)應用于甲狀旁腺功能減退癥和軟骨發(fā)育不全的實驗性治療，分別對應的進行到臨床1期的產(chǎn)品TransCon PTH和處于臨床前階段的產(chǎn)品TransCon CNP。

此外，Ascendis Pharma與Roche Genentech公司合作，運用TransCon技術(shù)開發(fā)抗血管內(nèi)皮生長因子（抗VEGF），這項合作的潛在價值約70億美元。公司還與制藥龍頭企業(yè)Sanofi合作，研發(fā)用于治療糖尿病的長效TransCon肽前體藥物，這個產(chǎn)品市場價值保守估計10億美元。

Ascendis Pharma成立于2007年，目前完成了兩輪融資，分別是2007年融資的1760萬歐元和2014年融資的6000萬美元。截至2017年2月，該公司市值約在7.17億歐元。

糖尿病患者的福音：一只神奇的糖尿病急救筆

Zealand Pharma是一家開發(fā)肽類藥物的生物公司，公司致力于成為代謝和胃腸疾病領域的專業(yè)藥物領導者。目前在糖尿病領域成果明顯，已有兩款糖尿病產(chǎn)品上市，并都已經(jīng)授權(quán)給Sanofi公司。

Zealand Pharma的首席執(zhí)行官Britt Meelby Jensen是比利時Solvay 商學院的工商管理碩士，擁有11年的Novo Nordisk從業(yè)經(jīng)驗。此前，Britt曾在McKinsey公司和Brussels歐盟機構(gòu)都有工作過。

公司主要有兩個系列的產(chǎn)品，一個是Glepaglutide，用于治療短腸綜合癥和SBS。而另一個則是公司的亮點產(chǎn)品Dasiglucagon，一種即用型可注射筆，目前最先進的治療糖尿病的產(chǎn)品，為嚴重低血糖癥患者提供穩(wěn)定的血糖補充。低血糖癥在1型糖尿病患者中很常見，如果血糖下降過低可能致命，當血糖水平低于正常范圍時，可以通過注射過多的胰島素來緩解。臨床3期試驗表明，單劑量的Dasiglucagon可迅速增加1型糖尿病患者的血糖水平。

2017年，美國FDA和歐洲委員會都批準了Dasiglucagon用于治療先天性高胰島素血癥（CHI）。

該公司成立于1998年，在2017年納斯達克首次公開募股籌資7500萬美元，為其糖尿病治療渠道和即將進入第三階段的短腸綜合癥治療籌集資金。截至至2018年1月， Zealand Pharma市值約2.6億歐元。

分化抗體療法？看看歐洲最大生物公司如何治療癌癥

Genmab是一家研發(fā)抗體藥物的生物公司，公司主要治療癌癥、炎癥的等多種危及人類性命的疾病。該公司成立于1999年，是美國生物公司Medarex在歐洲設立的衍生公司，由丹麥著名投資人Florian Schönharting投資創(chuàng)立，成立之初由Medarex公司副總裁 Lisa Drakeman擔任Genmab首席執(zhí)行官。

2010年，Jan Van de Winkel被任命為Genmab的總裁兼CEO，Jan Van de Winkel在抗體療法領域有著20多年的實戰(zhàn)經(jīng)驗。他是300多種科學出版物的作者，并持有40多項專利和待批專利申請。

Genmab的核心技術(shù)是分化抗體療法（Differentiated antibody therapeutics）。何為分化抗體療法？簡而言之，就是將病變的細胞（如癌細胞）視為一種人體“自生的抗原”，然后運用雜交瘤和重組DNA技術(shù)在體外生產(chǎn)能夠與此類抗原特異性結(jié)合的抗體，作為癌癥的治療劑，注入患者體內(nèi)進行抗體治療。

我們的原生免疫系統(tǒng)會將外來的細菌、病毒視為抗原，而對自身的病變細胞則“視而不見”，也不會產(chǎn)生相應抗體。由正常細胞病變來的癌細胞擁有獨特的“免疫逃逸機制”躲過了免疫系統(tǒng)的識別，從而在患者體內(nèi)大量增殖?；颊咦陨砻庖呦到y(tǒng)已不能產(chǎn)生相應抗體，Genmab的做法就是直接向患者體內(nèi)注射相應抗體，達到治療癌癥的效果。

而注入的抗體主要有三類：HuMAb® 、DuoBody®和antibody drug conjugates（ADC）。

HuMAb®是采用專利技術(shù)UltiMAb ®從轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)生產(chǎn)并提取的適應人體免疫反應的抗體，其中UltiMAb ®技術(shù)是由Medarex授權(quán)得來；

DuoBody®是一種體外合成的雙特異性抗體，能夠改變導致患者不能進行病變細胞免疫應答的IgG4抗體的形狀，從而減緩病變細胞的惡性增殖。此項技術(shù)被稱為UniBody®，由Genmab自主研發(fā)；

ADC即抗體-藥物偶聯(lián)物，通過使用識別腫瘤細胞上的特定靶點，優(yōu)先將治療劑遞送至這些病變細胞，殺死惡性細胞的同時保障正常細胞的健康。

“從始至終，Genmab就一直非常注重產(chǎn)品而非技術(shù)，”公司首席執(zhí)行官Jan van de Winkel 表示，“我們認為，只有產(chǎn)品才能創(chuàng)造一個真正強大的公司。”

說到產(chǎn)品，Genmab已經(jīng)有兩款產(chǎn)品上市，分別是Arzerra®（ofatumumab）和DARZALEX™（daratumumab）。其中Ofatumumab被批準用于治療某些慢性淋巴細胞白血?。–LL）適應癥，Daratumumab 被批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤。除了這兩款產(chǎn)品，該公司還在研發(fā)包括宮頸癌、卵巢癌、帕金森在內(nèi)的11種疾病的臨床藥物，和開展20余種合作開發(fā)的臨床前項目。

Genmab除了1999年200萬美元種子輪融資外，已完成四輪IPO上市融資，首次公開發(fā)行是在2000年，分別于同年4月和6月完成融資480萬美元和4050萬美元，后續(xù)在2009年、2010年又完成2300萬美元和1.34億美元的融資。目前市值約129億美元，成為歐洲最大的生物科技公司。

克服單克隆抗體治療局限，重組多克隆抗體開創(chuàng)癌癥新療法

Symphogen是一家研發(fā)重組多克隆抗體藥物（recombinant antibody mixtures）的生物技術(shù)公司，公司抗體療法主要治療癌癥、傳染病和免疫球蛋白替代（immunoglobulin replacement）。

公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼前CEO Kirsten Drejer博士在制藥和生物技術(shù)行業(yè)擁有30年的經(jīng)驗，在2016年8月Kirsten Drejer辭職并成為執(zhí)行董事，公司CEO由原首席財務官Martin Olin擔任。

Symphogen擁有一個藥物發(fā)現(xiàn)平臺Symplex和一個的藥物制造平臺Sympress的專利。目前，公司正在開發(fā)十余種藥物，其中包括Sym004，一種靶向表皮生長因子受體（EGFR）的抗體混合物；Sym009，一種治療金黃色葡萄球菌感染的抗體；Sym013，六種人源化全長單克隆抗體的混合物等。

此外，公司正在開創(chuàng)運用mAb混合物作為治療癌癥的新方法，mAb混合物是由篩選后的多種成分組成，作為一種獨立的藥物進行開發(fā),用以克服傳統(tǒng)單靶單克隆抗體治療的一些局限性。

Symphogen成立于2000年，目前完成了10輪融資，首輪融資是在2002年1月，融資金額1500萬美元，最近依輪融資是在2015年10月，融資金額6750萬歐元，該公司截至2018年7月，已總共籌集資金3.17億歐元。

用藥物削弱癌細胞免疫活性，IO Biotech帶來治癌新思路

IO Biotech是免疫腫瘤領域的一名重要參與者，公司開發(fā)了一種破壞性免疫療法（disruptive immune therapies）用以治療癌癥，使用多肽來調(diào)節(jié)T細胞的活性，釋放免疫抑制細胞，發(fā)出削弱病變細胞免疫活性的信號，從而消除癌細胞。

該公司創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Mai-Britt Zocca博士是哈根大學醫(yī)學微生物學和免疫學研究所、國立衛(wèi)生研究院NIH、國家癌癥研究所（NCI）的成員，在免疫腫瘤學方面擁有超過15年的經(jīng)驗，在OncoNOx和LevOss生物公司都擔任過CEO，國際期刊發(fā)表25篇，擁有多項發(fā)明專利。

IO Biotech有一個專有的T-Win技術(shù)平臺，這個平臺能夠識別具有雙重作用機制的化合物，直接殺死免疫抑制細胞和腫瘤細胞，并間接激活T細胞效應物，從而產(chǎn)生強大的抗腫瘤反應?，F(xiàn)目前，該公司的主要針對IDO和PD-L1的兩種先導化合物進行臨床開發(fā)，臨床產(chǎn)品有IO102、IO103、IO130等，其中IO102用于治療NSCLC和黑色素瘤，正進行到臨床1/2試驗階段。

2014年，IO Biotech與MSD進行臨床合作，展開IO102與KEYTRUDA®（pembrolizumab）聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的治療項目。在2017年3月，IO Biotech 與默克公司也簽署了同樣的合作，結(jié)合檢查點抑制劑與IO102的組合治療。期間，IO Biotech一直擁有IO102的全球獨家銷售權(quán)利。

IO Biotech成立于2014年，只在2016年融資過一次，由Lundbeckfonden Ventures投資的1100萬歐元。

Orphazyme專研熱休克蛋白，恢復折疊錯誤的蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)

Orphazyme是一家研發(fā)罕見病藥物的公司，公司主要針對因蛋白質(zhì)折疊錯誤導致的疾病進行創(chuàng)新療法的研發(fā)。公司CEO兼聯(lián)合創(chuàng)始人Anders Hinsby是哥本哈根大學醫(yī)學博士，丹麥生物技術(shù)協(xié)會理事會成員，曾任BankInvest Biomedical Venture和系統(tǒng)生物學助理教授。

該公司藥物研發(fā)的技術(shù)是圍繞熱休克蛋白展開的。熱休克蛋白是保障細胞正常工作運行的一種細胞天然保護機制，能使其他蛋白質(zhì)正常工作，并防止錯誤折疊的蛋白質(zhì)和功能失調(diào)的細胞回收后產(chǎn)生毒性，相當于是細胞的救生員。而Orphazyme研發(fā)一種熱休克蛋白的應激反應蛋白刺激熱休克蛋白的增加，從而治療相關疾病。

而這種刺激熱休克蛋白增加的物質(zhì)即藥物Arimoclomol，它能促進蛋白質(zhì)恢復正確的三維折疊結(jié)構(gòu)，讓細胞的蛋白質(zhì)聚集體和溶酶體保持平衡?？捎脕碇委熂∥s側(cè)索硬化癥（ALS）、散發(fā)性包涵體肌炎（sIBM）、Niemann-Pick疾病C型（NPC）和戈謝病四種罕見病，臨床試驗分別進行到III期、II / III期試驗、II / III期試驗、II期概念驗證試驗階段。公司預計第一個上市的產(chǎn)品在2020年。

同時，Orphazyme目前也在研發(fā)一系列新的熱休克蛋白（HSP）擴增藥物，用以恢復蛋白質(zhì)錯誤折疊的其他類疾病。

Orphazyme成立于2009年，目前已完成5輪融資，最近一輪融資是在2017年3月，籌集資金1400萬歐元，累計融資5000萬歐元。

研究半乳糖凝集素，Galecto Biotech專治特發(fā)性肺纖維化

Galecto Biotech公司取名于該公司的核心技術(shù)半乳糖凝集素調(diào)節(jié)劑（galectin modulators），公司通過對半乳糖凝集素和半乳糖凝集素調(diào)節(jié)劑十余年的研究，致力治療纖維化、癌癥和炎癥等多種嚴重疾病。

該公司是由Ulf J. Nilsson博士、Hakon Leffler博士、Tariq Sethi博士和Hans T. Schambye博士聯(lián)合創(chuàng)立，其中Hans T. Schambye博士還兼任公司CEO，是Odense大學和Copenhagen大學的醫(yī)學博士，曾在ReceptIcon和Gastrotech Pharma公司擔任過首席執(zhí)行官，在醫(yī)療生物領域有著豐富的藥物研發(fā)經(jīng)驗。

Galecto Biotech公司的主要產(chǎn)品Galectin-3抑制劑TD139，是一種能驅(qū)動多種免疫作用和炎癥過程的分子，可阻斷半乳糖凝集素-3與碳水化合物結(jié)構(gòu)的結(jié)合。TD139參與細胞的生長、分化、凋亡的多個過程，用以治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）疾病。IPF一種不可逆轉(zhuǎn)的肺部疾病，是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中最常見的一種。目前TD139進行到臨床IIa期試驗。除了TD139，該公司的臨床產(chǎn)品還有GAL-400、GAL-200、GAL-300，分別用于治療脂肪性肝炎（NASH）、Ocular（眼部疾?。┖湍[瘤。

Galecto Biotech成立于2011年。目前完成了三輪融資，最近一輪融資是在2018年10月26日，融資金額7900萬歐元，主要由OrbiMed和Ysios Capital參與投資。迄今，該公司累計融資8900萬歐元。

曾與美國國防部合作，這家公司研發(fā)天花等強傳染病疫苗

天花在上個世紀八十年代便已絕跡，但天花病毒的病原體卻還保存在美國和俄羅斯的兩個實驗室當中進一步科學研究。世界衛(wèi)生組織表示，天花也可能會因為生物恐怖襲擊而卷土重來，我們對強傳染病的研究永遠不能停歇。

Bavarian Nordic是一家生產(chǎn)活性疫苗的生物公司，公司業(yè)務主要集中在生物防御、傳染病和癌癥三個領域。Bavarian Nordic研發(fā)的產(chǎn)品包括天花、埃博拉和HIV等強傳染病的疫苗，并且已和美國國防部合作研發(fā)伯克氏菌（Burkholderia mallei）等細菌的疫苗，以應對潛在的生物恐怖襲擊。

Bavarian Nordic首席執(zhí)行官Paul Chaplin先生是英國Bristol大學免疫學博士，曾在Bavarian Nordic GmbH有限公司擔任總經(jīng)理，研發(fā)傳染病疫苗，后于2014年升職為Bavarian Nordic總裁兼首席執(zhí)行官。

公司開發(fā)了具有專利的MVA-BN®技術(shù)，這項技術(shù)源于改良的痘苗病毒安卡拉病毒（MVA）。公司運用MVA-BN®技術(shù)成立的活病毒研發(fā)平臺，開發(fā)了IMVAMUNE®非復制天花疫苗，該疫苗在歐盟和加拿大獲得批準。此外，公司在傳染病領域還開發(fā)了RSV、HPV和埃博拉的活性疫苗，同時與Janssen合作，又開發(fā)了HBV和HIV疫苗。

除了傳染病疫苗，該公司還尋求將疫苗應用到腫瘤領域。目前正在測試腫瘤的四種不同的檢查點抑制劑，針對肺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌等多種癌種研發(fā)臨床疫苗。

Bavarian Nordic成立于1994年，在今年8月從歐洲投資銀行獲得3000萬歐元貸款，截至2018年1月，市值達到7億歐元。

將酶和微生物應用擴展到10余個行業(yè)，產(chǎn)品已推向130多個國家

洗滌劑、紡織、食品、皮革、造紙、飼料、啤酒釀造、淀粉制糖、燃料乙醇、高爾夫草坪等這些毫無關聯(lián)的行業(yè)，如果能有一家公司能將其緊密聯(lián)系在一起，是不是好奇這家公司到底是研發(fā)什么的？

的確有這樣一家公司，來自哥本哈根的諾維信（Novozymes）生物技術(shù)公司。諾維信對酶和微生物的研究如果說全球第二，那就沒人能居第一了。諾維信開發(fā)酶的投資占全球行業(yè)投資的2/3，工業(yè)酶市場份額占比48%。在這個領域他們已經(jīng)向130多個國家推出了700多種產(chǎn)品，包括洗滌劑、生物燃料、食品等多種類型的產(chǎn)品。

諾維信的成立可以追溯到1925年，當時Harald和Thorvald Pedersen兄弟成立了Novo Terapeutisk Laboratorium公司。2000年，Novo Terapeutisk Laboratorium拆分成三家獨立的公司，分別是Novo、Novo Nordisk和Novozymes（諾維信），可以說諾維信就是Novo集團的一部分。

諾維信的首席執(zhí)行官Peder Holk Nielsen多年來一直就職于Novo集團多個部門，2013年開始擔任公司CEO。他擁有丹麥工業(yè)大學 (DTU) 化學工程博士學位，是B20 能源、氣候和資源再利用特別工作組的聯(lián)合主席，同時還是美國國際商業(yè)理事會成員。

諾維信基于酶和微生物研發(fā)的環(huán)保產(chǎn)品不勝枚舉，簡單介紹幾款。公司研發(fā)的Novozymes Medley® 復合酶可以解決多種污漬，復合酶混合物中的每一種酶都有對應的特定污漬，滿足洗滌的各種需求；而公司精心挑選出的Novozymes BioRemove 2300 微生物混合物，具有獨特的碳氫化合物降解能力，使廢水TSS降低了26％，讓廢水生化需氧量(BOD)保持在容許水平以內(nèi)，每年可為一個石化廢水設施節(jié)省 12 萬美元。此外，諾維信在去年啟動了一項開放式創(chuàng)新項目，鼓勵企業(yè)家去開發(fā)更便捷的水檢測方法，以便在水處理不足的地方能夠更快的檢測到受細菌污染的水，以解決18,000多名兒童的飲水問題。

Novozymes非常注重中國市場，在中國和許多企業(yè)都有密切的合作，在洗滌劑行業(yè)分別與立白、納愛斯、藍月亮有合作；在淀粉工廠行業(yè)與梅花、中糧等都是重要的長期合作伙伴。該公司在2014年融資1750萬美元，于2015年又融資660萬美元，目前諾維信市值144億美元。

父為女投身神經(jīng)瘤領域，創(chuàng)立公司推動兒科腫瘤學發(fā)展

Y-mAbs Therapeutics是一家運用免疫療法治療癌癥的生物公司，該公司核心受眾是有癌癥治療需求的兒童，緣由于該公司創(chuàng)始人Thomas Gad先生，他是一位父親，他的女兒是一名成神經(jīng)細胞瘤(Neuroblastoma)患者，他女兒在Memorial Sloan Kettering(MSK)癌癥中心接受6年的癌癥免疫治療存活下來后。隨后，Thomas Gad先生決定投身到神經(jīng)母細胞瘤領域，并在獲得種子輪融資后的啟動了Y-mAbs Therapeutics公司。

成神經(jīng)細胞瘤是該公司研究的重點，這是嬰幼兒最常見的一種腫瘤，在美國每年大約有700個兒童病例。而Y-mAbs已經(jīng)有兩款藥物可以用于治療神經(jīng)母細胞瘤和一些其他癌種，這兩款產(chǎn)品是Naxitamab和Omburtamab，分別針對表達GD2基因和B7-H3基因的腫瘤。這兩款都獲得了FDA的快速審查指定，Y-mAbs受到MSK的啟發(fā)，開發(fā)出可同時靶向兩種癌癥抗原的雙特異性抗體，兩種抗體正處于治療神經(jīng)母細胞瘤的III期臨床試驗中，有望推進兒科腫瘤學領域的發(fā)展。

該公司成立于2014年，總部設在紐約，但在哥本哈根有分管團隊。目前完成了兩輪融資，分別是在2017年10月融資5000萬美元，11月融資3000萬人民幣，市值約8.78億美元。

丹麥首都哥本哈根被譽為“北歐之門”，這個占地僅97平方公里的城市，現(xiàn)在卻成為歐洲生物技術(shù)傳播的重要樞紐。這里的生物雇員達到四萬余名，在神經(jīng)科學、癌癥、傳染病和代謝疾病上有著前沿的研究，生物谷讓根本哈根成為歐洲培養(yǎng)生物企業(yè)的沃土，對生物技術(shù)行業(yè)的發(fā)展也起到了重要的推動作用。

注：文中如果涉及動脈網(wǎng)記者采訪的數(shù)據(jù)，均由受訪者提供并確認。