文 | 王美紅

一、生物大分子藥物及給藥系統(tǒng)概述

大分子藥物也被稱為生物制品，主要包括多肽、蛋白質(zhì)、抗體、聚糖與核酸藥物等。近年來，全球生物制藥市場發(fā)展迅速，呈現(xiàn)出高速增長的態(tài)勢(shì)，根據(jù) F&S 報(bào)告，全球生物藥市場預(yù)計(jì)將自2017 年的 2,402 億美元，增至 2022 年的 4,040 億美元，復(fù)合年增長率為11.0%。其中體藥物尤其是新型抗體藥物，儼然已是生物制藥領(lǐng)域最熱門的細(xì)分市場。隨著新技術(shù)、新型抗體的不斷發(fā)展，臨床應(yīng)用也已從腫瘤和免疫疾病拓展至心血管、胃腸道、呼吸和感染等領(lǐng)域，病人群體也呈現(xiàn)多樣化趨勢(shì)。在2017年全球TOP10暢銷藥物中，生物制劑占據(jù)了八席之多。

表2017年全球TOP10暢銷藥物

數(shù)據(jù)來源：各公司年報(bào)、IMS，火石創(chuàng)造整理

然而，大分子生物藥物由于經(jīng)胃酸、酶和肝腸循環(huán)容易被代謝分解特點(diǎn)，臨床上獲批的生物制劑大部分采取注射給藥的方式。但注射給藥所帶給患者的恐懼、安全性問題、注射部位疼痛以及需要至門診或住院接受治療等，給藥不方便以及治療成本的提高所帶來的依從性問題，導(dǎo)致很大一部分患者主動(dòng)或被動(dòng)逃避使用。為了減輕患者的負(fù)擔(dān)，多年來世界各國藥物學(xué)家一直致力于新劑型和新給藥途徑的研究，涉及的新型給藥策略包括肺部吸入給藥制劑、植入劑、口服或口腔黏膜給藥制劑、透皮制劑等。但在篩選給藥途徑時(shí)，大分子的滲透性差，大部分生物藥物分子較大、易聚集和降解等特點(diǎn)，以及難以穿透人體天然屏障，如皮膚、胃腸上皮等，且口服給藥途徑會(huì)導(dǎo)致生物藥物在胃腸道中被降解等問題一直是大分子在非侵入性給藥途徑無法逾越的障礙。目前，臨床中研究的最多的為肺部吸入、口服和透皮給藥。

圖1.非侵入性給藥途徑的優(yōu)缺點(diǎn)

（紅色為缺點(diǎn)，綠色為優(yōu)點(diǎn)）

圖片來源：NatureChemistry

二、吸入給藥在大分子藥物的研究及應(yīng)用

吸入制劑系指通過特定的裝臵將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和/或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。肺部具有吸收表面積大、毛細(xì)血管網(wǎng)豐富的特殊生理結(jié)構(gòu)，以及無消化酶和胃酸破壞、無肝首過效應(yīng)等特點(diǎn)決定了其給藥途徑的優(yōu)勢(shì)。目前，生物制劑采用吸入給藥途徑治療全身系統(tǒng)性疾病的主要有兩款胰島素制劑。首個(gè)吸入胰島素是由輝瑞公司開發(fā)的商品名為Exubera，于2006年1月26日獲美國FDA批準(zhǔn)，但由于產(chǎn)品本身設(shè)計(jì)不被患者接受以及臨床上存在諸多的安全性擔(dān)憂，上市后銷售業(yè)績?cè)愀?，于是?008年無奈退出市場。繼Exubera撤市之后，2008年諾和諾德、禮來也先后宣布終止了其產(chǎn)品管線中吸入型胰島素的開發(fā)進(jìn)程。

Afrezza是由Mannkind公司開發(fā)的，繼輝瑞Exubera之后全球第2只上市的吸入胰島素產(chǎn)品。Mannkind公司沒有因輝瑞Exubera產(chǎn)品的失敗而放棄吸入型胰島素的開發(fā)，在Afrezza項(xiàng)目繼續(xù)投入數(shù)10億美元。在經(jīng)歷了兩次遭FDA拒絕之后，在充分分析了Exubera失敗的原因并基于其問題進(jìn)行了改進(jìn)，Afrezza終于于2014年6月得以破土而出，獲得FDA批準(zhǔn)上市。并且Mannkind公司還與賽諾菲達(dá)成了銷售合作協(xié)議，Mannkind公司負(fù)責(zé)Afrezza的生產(chǎn)，而賽諾菲負(fù)責(zé)Afrezze在全球的注冊(cè)、銷售和商業(yè)推廣。賽諾菲為此還向MannKind支付1.5億美元預(yù)付款，并承諾未來支付總額不超過7.75億美元的里程碑以及35%的銷售收入分成。

然而，Afrezze產(chǎn)品似乎并未改寫吸入型胰島素的命運(yùn)，上市后銷售表現(xiàn)不佳。2016年賽諾菲也終止了與Mannkind公司的合作。目前，吸入制劑還處于活躍在研狀態(tài)的已聊聊無幾，而生物制劑開發(fā)吸入給藥劑型的共有235項(xiàng)在研，但其中31%仍處于發(fā)現(xiàn)階段，32%顯示為無進(jìn)展或已終止。從治療的適應(yīng)癥分布來看，目前主要用于肺部疾病及其抗感染藥物局部靶向性的治療，而用于全身系統(tǒng)性治療的吸入制劑開發(fā)不僅在大分子還是小分子藥物的開發(fā)似乎均困難重重。

圖3.大分子生物制劑的吸入給藥臨床階段及適應(yīng)癥

目前，長期安全和療效、肺毒性及肺功能的影響、以及吸入裝置帶來的治療成本提高等問題會(huì)是吸入制劑在全身給藥開發(fā)最大的障礙。另外政府藥物監(jiān)管部門對(duì)吸入制劑更嚴(yán)格的審批程序、暗淡的市場前景等。這些內(nèi)部和外部阻力導(dǎo)致研發(fā)前景并不樂觀。

三、透皮給藥技術(shù)在大分子生物藥的研究

透皮給藥系統(tǒng)（TDDS）是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速率（或接近恒定速率）通過皮膚，進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用的新方法。透皮遞送雖然具有挑戰(zhàn)性，但相對(duì)于口服、靜脈或腸道等方式，透皮給藥具有靈活給藥、使用方便，提高患者的順應(yīng)性等顯著優(yōu)勢(shì)。因此，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究一直是業(yè)內(nèi)高度關(guān)注的技術(shù)。

然而，皮膚角質(zhì)層的屏障作用使得藥物透皮速率和滲透量難以滿足治療的需求，是開發(fā)透皮給藥制劑的重大障礙，尤其是大分子生物藥類。目前，透皮給藥系統(tǒng)在小分子治療藥物中的研究和應(yīng)用已取得顯著的成功，例如尼古丁、止痛藥以及卡巴拉丁和羅替高汀等用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的藥物。近年來，隨著新材料、新工藝和新設(shè)備的不斷發(fā)展，透皮給藥技術(shù)已從第一代簡單的依賴于化學(xué)物質(zhì)自然擴(kuò)散的方法發(fā)展到第四代通過可穿戴設(shè)備外部刺激的藥物釋放系統(tǒng)，包括化學(xué)促滲劑、電穿孔技術(shù)、微針技術(shù)、離子導(dǎo)入技術(shù)、超聲促滲技術(shù)、激光促滲技術(shù)和熱穿孔技術(shù)等。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)理論和促滲透方法的研究取得的進(jìn)展，使更多藥物開發(fā)成TTS制劑成為可能。

備注：（a）人體皮膚的示意圖。（b）通過藥物的自然擴(kuò)散的第一代透皮藥物遞送技術(shù)，主要為。（c）第二代透皮藥物遞送技術(shù)，通過外部驅(qū)動(dòng)力使用化學(xué)增強(qiáng)劑和刺激劑來改善藥物的皮膚滲透性。（d）第三代透皮藥物遞送技術(shù)，通過微針介導(dǎo)的皮膚層破壞以及微針的各種功能來增強(qiáng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。（e）第四代透皮給藥技術(shù)，在可穿戴設(shè)備的幫助下進(jìn)行患者的個(gè)性化治療。

例如微針（microneedle）的出現(xiàn)給生物大分子經(jīng)皮給藥帶來了曙光。微針的類型可分為實(shí)心微針和空心微針兩大類。其中，空心微針陣列具有注射器與經(jīng)皮給藥貼劑的雙重點(diǎn)，適用于液態(tài)和治療劑量要求更大的藥物，特別適合核酸類、多肽類、蛋白疫苗等生物技術(shù)藥物的給藥。

圖5.透皮給藥系統(tǒng)中的微針示意圖

圖片來源：NatureChemistry

例如，Transdermal Specialties公司開發(fā)的U-Strip超聲波透皮給藥系統(tǒng)，通過胰島素貼片（Insulin Patch™）應(yīng)用特殊的超聲波傳輸，擴(kuò)張和擴(kuò)大皮膚毛孔，使大分子藥物穿透汗毛孔，然后進(jìn)入血液。Prometheon Pharma公司的推出了NoPricks無針胰島素貼片，一種無針多日基礎(chǔ)胰島素貼劑，可為日常針頭注射提供簡單，方便且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的替代品。

但可穿戴傳感器以及結(jié)合先進(jìn)的透皮貼劑、微針等新型技術(shù)在生物大分子給藥系統(tǒng)的開發(fā)仍處于早期階段，在理論及技術(shù)均取得了一定的進(jìn)展。但如何提高藥物通過皮膚，以及它們?cè)诟鞣N疾病模型中的應(yīng)用，使現(xiàn)在不可能透皮吸收的大分子藥物可以實(shí)現(xiàn)透皮給藥，未來的研究仍存在一個(gè)很大的空間。

四、口服給藥在大分子生物藥的研究

口服給藥途徑方便，患者依從性好，是最受歡迎也是最理想的給藥方式之一。但大分子多肽、疫苗以及單抗類藥物，口服后易被消化道酶水解、破壞，容易聚合，難以被胃腸道吸收，肝臟的首過效應(yīng)等使得口服生物利用度非常低，個(gè)體差異較大且可能存在安全隱患。如何利用新技術(shù)保護(hù)生物制劑在胃腸道中不被破壞，提高生物大分子的親脂性和滲透性，并且又能恰到其時(shí)地釋放藥物一直是這個(gè)領(lǐng)域公認(rèn)的難題。

口服給藥是目前生物大分子藥物在開發(fā)非侵入給藥途徑研究最多的新型給藥策略。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前處于活躍狀態(tài)的口服給藥約有300多個(gè)，但其中有200多個(gè)仍處于發(fā)現(xiàn)階段，另有300多個(gè)項(xiàng)目顯示為無進(jìn)展或已終止，也從側(cè)面反映了生物大分子給藥開發(fā)的挑戰(zhàn)性。

圖8.生物大分子藥物口服給藥研發(fā)階段分布

口服胰島素的開發(fā)是目前在生物大分子口服給藥開發(fā)歷史最早的一類藥物。早在1922年，現(xiàn)代糖尿病學(xué)創(chuàng)始人Joslin博士就開始嘗試研發(fā)口服胰島素。之后，包括諾和諾德在內(nèi)，約有幾十家公司嘗試口服胰島素的開發(fā)，但多數(shù)以失敗或看不到希望而終止。Diasome公司的OralHDV-insulin應(yīng)該是首個(gè)FDA批準(zhǔn)的進(jìn)入III期臨床研究的口服胰島素，但之后無相關(guān)進(jìn)展報(bào)道。Oramed 公司的ORMD0801項(xiàng)目可能是炒的最熱的一款口服胰島素，公司早在2013年12月宣布其口服胰島素腸溶膠囊制劑ORMD 0801的II期臨床試驗(yàn)成功，期間還和兩家企業(yè)簽訂過合作協(xié)議，但截至目前公司的Pipeline仍顯示為II期狀態(tài)。目前，臨床上還有多個(gè)口服胰島素在研處于活躍狀態(tài)，但是否取得胰島素給藥方式革新式的成功，仍待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

為提高生物大分子的生物利用度，目前的開發(fā)策略之一是使用滲透增強(qiáng)劑、酶抑制劑等功能性輔料的作用。通過與親脂性物質(zhì)的共價(jià)或非共價(jià)鍵合來修飾生物API結(jié)構(gòu)，以及包封和/或使用保護(hù)性（腸溶膠囊技術(shù)）包衣防止化學(xué)和酶促降解。例如，Emisohere的Eligen技術(shù)，它使用N-[(2-羥基苯甲酰)胺基)]辛酸鈉（SNAC）與生物藥物非共價(jià)結(jié)合，通過加強(qiáng)腸上皮細(xì)胞膜的流動(dòng)性和藥物及載體的跨膜運(yùn)輸，增加藥物在胃腸道的吸收。諾和諾德的GLP-1類似物索瑪魯肽口服制劑即采用的是Eligen®技術(shù)，目前已有多個(gè)三期臨床在研，其中4個(gè)臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)披露，也是在降糖和降體重上獲得全勝。索瑪魯肽已經(jīng)橫掃其他降糖藥，但主要缺點(diǎn)是貴；口服版預(yù)計(jì)于2019年美國上市，給藥劑量是注射劑用量的100倍，且每日一次給藥，治療成本可能會(huì)更高。

目前，在生物大分子口服給藥技術(shù)開發(fā)成為頭條新聞的創(chuàng)新產(chǎn)品是由Rani Therapeutics公司開發(fā)的一款機(jī)器人藥丸。Rani的機(jī)器人藥丸是一種復(fù)雜的裝置，其中固體藥物被放置在微小的、可溶解的針內(nèi)，組裝成球狀結(jié)構(gòu)并折疊在膠囊中。膠囊為pH敏感的腸溶包衣，使其能夠通過胃而不會(huì)降解。當(dāng)膠囊到達(dá)人體內(nèi)腸道中時(shí)，隨著pH值和酸度變化，聚合物制成的膠囊外殼被溶解。藥片中原本被分隔開的檸檬酸和碳酸氫鈉混合在一起，兩種物質(zhì)混合產(chǎn)生的二氧化碳成為了藥片的“動(dòng)力”，使得內(nèi)部的微型氣球狀結(jié)構(gòu)逐漸膨脹，把由糖制成的針推到腸壁上，預(yù)裝的藥物將通過這個(gè)針慢慢注射到人體中。隨后，附在腸壁上的糖針將被溶解，而氣球結(jié)構(gòu)和聚合物外殼將被逐漸溶解最后排出體外，不會(huì)堵塞在體內(nèi)。腸壁的高血管分布有助于快速吸收，并且由于腸道中沒有疼痛感受器，因此注射后不產(chǎn)生痛感。但目前該項(xiàng)目還處于臨床前階段，尚未在人體上進(jìn)行測試。

圖8. Rani的機(jī)器人藥丸的體內(nèi)給藥過程

圖片來源：Rani Therapeutics公司

(從左至右，由上到下：1-2-3-4）

據(jù)該公司稱，機(jī)器人藥丸中使用的成分是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的可注射和可吸收的材料，可安全吸收并排出體外。根據(jù)Rani Therapeutics所說的這項(xiàng)技術(shù)可以應(yīng)用于任何分子量的生物制劑，無論其結(jié)構(gòu)或性質(zhì)如何，因此，吸引了包括諾華和阿斯利康等在內(nèi)的許多制藥企業(yè)的興趣。

另外，抗體藥類藥物作為生物藥中的王牌，也是各制藥企業(yè)的必爭之地，目前也已著手新型給藥技術(shù)的開發(fā)。但抗體藥物的口服給藥開發(fā)仍處于較早期階段，且從適應(yīng)癥的開發(fā)選擇上，主要考慮靶向性腸道疾病的局部治療如克羅恩病和腸易激綜合征，可能相對(duì)于其他適應(yīng)癥的開發(fā)更容易實(shí)現(xiàn)口服給藥。

表2.抗體藥物口服給藥制劑在研藥物（部分）

數(shù)據(jù)來源：cortellis

五、結(jié) 語

隨著全球醫(yī)藥公司及制藥企業(yè)對(duì)生物大分子藥物關(guān)注的日益增加，在研發(fā)資源和資金的不斷投入、技術(shù)的不斷進(jìn)步以及對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷提高，促使研發(fā)公司及制藥企業(yè)不斷研發(fā)出具有卓越療效和安全性的創(chuàng)新生物藥。雖然，生物大分子新型給藥制劑開發(fā)的挑戰(zhàn)仍在繼續(xù)，但新型給藥策略可以改進(jìn)治療方案，提高患者的依從性和便利性等。同時(shí)也可為創(chuàng)新型公司提供產(chǎn)品的差異化競爭以及重磅生物藥原研公司保護(hù)其現(xiàn)有地位，未來幾年仍將是醫(yī)藥研發(fā)技術(shù)的熱門以及資本高度關(guān)注的一個(gè)領(lǐng)域。

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原標(biāo)題：寄予厚望的生物大分子藥物新型給藥系統(tǒng)，離患者還有多遠(yuǎn)？