科學(xué)家們?cè)缇椭腊┌Y能夠劫持細(xì)胞現(xiàn)有的調(diào)節(jié)通路并將健康細(xì)胞轉(zhuǎn)化為致命性的惡性腫瘤。然而，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的研究人員證實(shí)癌癥并不僅僅是一個(gè)控制細(xì)胞管理操作的叛變者，它也是一個(gè)聰明的工程師，能夠利用細(xì)胞中現(xiàn)有的原材料構(gòu)建全新的促進(jìn)疾病產(chǎn)生的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年11月的Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Cancer cells exploit an orphan RNA to drive metastatic progression”。論文通訊作者為加州大學(xué)舊金山分校研究員Hani Goodarzi博士。論文第一作者為加州大學(xué)舊金山分校的Lisa Fish博士和Steven Zhang博士。

鑒定出候選小RNA分子

在研究小RNA（sRNA）---一類調(diào)節(jié)基因活性但不能編碼功能性蛋白的RNA---時(shí)，這些研究人員鑒定出在癌細(xì)胞中觀察到但在健康組織中基本上不存在的候選sRNA分子。更重要的是，這些sRNA分子是這個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)家們之前從未觀察到的或描述過的。他們將這些sRNA分子稱為孤兒非編碼RNA（orphan non-coding RNA, oncRNA）。

為了確保oncRNA真正是癌癥特有的而不是實(shí)驗(yàn)性人工產(chǎn)物，這些研究人員對(duì)三種類型的乳腺癌進(jìn)行了系統(tǒng)性搜索。他們確定了201個(gè)在癌癥中存在但在正常的乳腺細(xì)胞中不存在的oncRNA。

oncRNA促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移

在這201個(gè)oncRNA中，其中的一個(gè)oncRNA特別突出---一個(gè)僅長(zhǎng)45個(gè)堿基的oncRNA，它在高度轉(zhuǎn)移性的乳腺癌中大量存在，這些研究人員將它稱為T3p。

圖片來自Nature Medicine, doi:10.1038/s41591-018-0230-4。

高水平的T3p與晚期乳腺癌和較低的患者存活率密切相關(guān)。但是這是為什么呢？T3p并不促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。事實(shí)上，當(dāng)這些研究人員讓T3p失活時(shí)，癌細(xì)胞繼續(xù)像以前一樣生長(zhǎng)和分裂。然而，讓癌癥變得致命性的關(guān)鍵不在于它的生長(zhǎng)速率，而在于它是否高效地?cái)U(kuò)散，即是否高效地發(fā)生轉(zhuǎn)移。

這些研究人員證實(shí)T3p是一種癌癥轉(zhuǎn)移加速踏板---它使得癌癥更具侵襲性并加快它的擴(kuò)散速度。在T3p不存在時(shí)，癌癥侵入附近組織的能力明顯減弱。此外，相比于接受具有活性T3p的癌細(xì)胞注射的小鼠，接受T3p已失活的癌細(xì)胞注射的小鼠具有更少的轉(zhuǎn)移性腫瘤。

T3p的起源和功能

令人吃驚的是，這些研究人員發(fā)現(xiàn)T3p具有與TERC基因的3'端相同的序列，其中TERC基因編碼細(xì)胞端粒酶中的RNA組分。端粒是在每條染色體的末端發(fā)現(xiàn)的重復(fù)DNA序列，保護(hù)染色體在細(xì)胞分裂時(shí)不會(huì)退化。端粒功能障礙參與多種與年齡相關(guān)的疾病和癌癥。

T3p和TERC之間的序列相似性并非巧合。這些研究人員證實(shí)TERC是產(chǎn)生T3p的原材料。鑒于癌癥中的基因活性失去調(diào)節(jié)，癌癥會(huì)產(chǎn)生比預(yù)期更多的TERC RNA。這允許與RNA相互作用的特殊蛋白結(jié)合到過量的TERC上并切下它的3'端，從而產(chǎn)生T3p。

一旦從TERC中釋放出來，T3p就會(huì)進(jìn)入細(xì)胞的調(diào)節(jié)通路中，并在此過程中建立一個(gè)全新的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。比如，在乳腺癌中，T3p與RISC相互作用，其中RISC是一種蛋白復(fù)合物，招募稱為微小RNA（miRNA）的小RNA來抑制基因活性。T3p阻止RISC招募限制促轉(zhuǎn)移基因（metastasis-promoting gene）NUPR1 和PANX2活性的miRNA，從而確保這些基因異?；钴S并促進(jìn)癌癥持續(xù)進(jìn)展。

流動(dòng)的oncRNA

雖然oncRNA是在癌細(xì)胞中制造的，但它們不是俘虜。事實(shí)上，它們是漂泊者。這些研究人員發(fā)現(xiàn)oncRNA借助于外泌體（exosome）從癌細(xì)胞中逃逸出來，其中外泌體是微小囊泡，攜帶著RNA和蛋白等分子載物，以出芽的形式從癌細(xì)胞中釋放出來，經(jīng)常在血液中循環(huán)流通。他們能夠從乳腺癌患者的血清中找到T3p和其他的oncRNA。

鑒于已知外來體在細(xì)胞之間轉(zhuǎn)移分子載物，oncRNA可能被運(yùn)送到不產(chǎn)生它們的細(xì)胞中，從而促進(jìn)這些細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。此外，外泌體中的oncRNA也可以作為一種強(qiáng)有力的新型診斷標(biāo)志物，可在液體活檢中檢測(cè)到。

鑒于Goodarzi和他的團(tuán)隊(duì)在除T3p之外還鑒定了200個(gè)oncRNA，他們和其他的研究人員將有充分的機(jī)會(huì)進(jìn)一步闡明這200個(gè)功能仍然是未知的oncRNA的生物學(xué)作用。

參考資料：Lisa Fish, Steven Zhang, Johnny X. Yu et al. Cancer cells exploit an orphan RNA to drive metastatic progression. Nature Medicine, November 2018, 24(11):1743–1751, doi:10.1038/s41591-018-0230-4.

原標(biāo)題：Nat Med：重磅！首次發(fā)現(xiàn)孤兒非編碼RNA竟促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移，讓癌癥更為致命性