從分子的角度來看，腸道是一個嘈雜的地方，各種人類細胞和微生物細胞彼此之間相互溝通，從而維持一種穩(wěn)健而又健康的細胞群落。這個細胞群落的關(guān)鍵是腸道干細胞(intestinal stem cell)，它們產(chǎn)生多種細胞類型，從而有助于保持腸道功能正常。腸道干細胞位于腸黏膜隱窩基底部，即基底隱窩是腸道干細胞的細胞庫。正常情況下，位于隱窩基底部的腸道干細胞不斷向隱窩頂部(腸腔方向)遷移，整個遷移過程大約3至5天，在遷移過程中腸道干細胞分化形成不同的腸粘膜細胞。

針對腸道干細胞研究近期取得的進展，小編進行了一番盤點，以饗讀者。

1.Cell：輔助性T細胞竟調(diào)節(jié)腸道干細胞的自我更新和分化

doi:10.1016/j.cell.2018.10.008

在一項新的研究中，來自美國布羅德研究所等研究機構(gòu)的研究人員宣布他們檢測到一部分腸道干細胞與生活在腸道中的輔助性T細胞（Th細胞）之間存在一種新的交談形式。他們發(fā)現(xiàn)這些腸道干細胞產(chǎn)生MHC II，即一種允許免疫細胞與其他細胞之間交談的表面蛋白復(fù)合物 ，所產(chǎn)生的MHC II會激活Th細胞。最后，他們發(fā)現(xiàn)這些腸道干細胞也對附近的Th細胞產(chǎn)生的細胞因子作出反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年11月1日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“T Helper Cell Cytokines Modulate Intestinal Stem Cell Renewal and Differentiation”。

然而，腸道干細胞如何作出反應(yīng)取決于它們接收到的細胞因子信號類型。與炎癥相關(guān)的細胞因子促進腸道干細胞開始分化---產(chǎn)生在腸道內(nèi)壁中發(fā)現(xiàn)的不同細胞類型，這可能有助于腸道組織對損傷或感染作出反應(yīng)。相比之下，腸道干細胞對起調(diào)節(jié)作用的細胞因子作出反應(yīng) ，在感染清除后通過自我更新協(xié)助降低免疫反應(yīng)。這可能有助于腸道在修復(fù)后補充和維持它的腸道干細胞庫。

2.Cell Stem Cell：禁食增強腸道干細胞的再生能力

doi:10.1016/j.stem.2018.04.001

隨著人們年齡的增加，他們的腸道干細胞開始喪失再生能力。這些干細胞是所有新的腸道細胞的來源，因此這種再生能力下降可能使得從胃腸道感染或影響腸道的其他疾病中康復(fù)過來更加困難。

根據(jù)來自美國麻省理工學(xué)院的研究人員的一項新的研究，這種年齡相關(guān)的腸道干細胞功能喪失能夠通過24小時禁食加以逆轉(zhuǎn)。他們發(fā)現(xiàn)禁食顯著地改善年老小鼠和年輕小鼠中的腸道干細胞再生能力。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年5月3日的Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題 為“Fasting Activates Fatty Acid Oxidation to Enhance Intestinal Stem Cell Function during Homeostasis and Aging”。論文通信作者為麻省理工學(xué)院的David M. Sabatini和Ömer H. Yilmaz。論文第一作者為麻省理工學(xué)院的Maria M. Mihaylova和Chia-Wei Cheng。

在禁食小鼠中，細胞開始分解脂肪酸而不是葡萄糖，這種變化增強腸道干細胞的再生能力。 這些研究人員發(fā)現(xiàn)他們也能夠利用一種激活相同代謝開關(guān)的分子促進再生。這些研究人員說，這種干擾能夠潛在地有助于老年人從胃腸道感染中康復(fù)過來，或者讓接受化療的癌癥 患者從中受益。

3.Nature：利用一種新的水凝膠在體外培養(yǎng)類器官

doi:10.1038/nature20168

類器官（organoid）是能夠在實驗室中利用人的干細胞培養(yǎng)出的微型器官。它們能夠被用來構(gòu)建疾病模型，而且在未來可能被用來測試藥物或者甚至替換病人體內(nèi)受損的組織。但是當(dāng)前的類器官在一種標(biāo)準(zhǔn)化的可控方法中非常難以培養(yǎng)，其中這種方法是設(shè)計和使用它們 的關(guān)鍵。如今，EPFL研究人員通過開發(fā)出一種正在申請專利的“水凝膠”而解決了這個問題，其中這種水凝膠提供一種完全可控的和可調(diào)整的方法來培養(yǎng)類器官。這一突破性發(fā)現(xiàn)于2016年11月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Designer matrices for intestinal stem cell and organoid culture”。

論文第一作者Nikolce Gjorevski和他的同事們利用這種水凝膠讓腸道干細胞長出一種微型腸道。這種功能性的水凝膠不僅是一種目標(biāo)，而且也是鑒定影響這些干細胞擴增和培養(yǎng)類器官的能力的因子。通過仔細地調(diào)整這種水凝膠的性質(zhì)，他們發(fā)現(xiàn)這種類器官形成過程的不 同階段需要不同的力學(xué)環(huán)境和生物組分。

一個這樣的因子是纖連蛋白（fibronectin），它協(xié)助這些干細胞附著到這種水凝膠中。Lütolf實驗室發(fā)現(xiàn)這種附著本身在培養(yǎng)類器官中發(fā)揮著非常重要的作用，這是因為它提供許多信號給它們，告訴它們生長和產(chǎn)生一種類似腸道的結(jié)構(gòu)。研究人員也發(fā)現(xiàn)這種水凝膠的物 理硬度在調(diào)節(jié)腸道干細胞行為中發(fā)揮著一種不可或缺的作用，從而有助認(rèn)識細胞如何能夠感知和處理物理刺激，并對這些物理刺激作出反應(yīng)。這種認(rèn)識是特別有價值的---盡管生化信號對干細胞的影響是為人所熟知的，但是物理因子的影響是個謎。

4.Cell：什么？腸道細菌代謝物抑制腸道干細胞增殖

doi:10.1016/j.cell.2016.05.018

腸道干細胞是身體中最為快速分裂的細胞之一，忙于產(chǎn)生新的腸道細胞來替換持續(xù)被丟棄的腸道細胞。但是不同于體內(nèi)其他地方的干細胞，腸道干細胞隱藏在腸道隱窩中。

如今，在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)腸道干細胞位于腸道的“口袋（編者注：腸道隱窩）”中，從而避免接觸生活在腸道中的有益細菌大量制造的一種代謝物。這種代謝物---丁酸---限制腸道干細胞增殖，從而潛在地抑制腸道 在遭受急性損傷或者因炎癥性腸病（如克羅恩病和結(jié)腸炎）遭受損害后自我修復(fù)。相關(guān)研究結(jié)果于2016年6月2日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“The Colonic Crypt Protects Stem Cells from Microbiota-Derived Metabolites”。

研究人員證實正常情形下，腸道內(nèi)壁中的被稱作利氏腸腺隱窩（crypt of Lieberkuhn）的微小口袋讓腸道干細胞免受丁酸的損害。但是，當(dāng)腸道遭受破壞時，丁酸能夠接觸到這些干細胞，并限制它們的增殖。

5.Nature：揭秘高脂飲食如何影響個體結(jié)腸癌的發(fā)生

doi:10.1038/nature17173

近日，刊登于國際著名雜志Nature上的一項研究報告中，來自美國達納-法伯癌癥研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的研究人員通過研究揭示了高脂肪飲食如何促使腸道內(nèi)皮細胞更加易于癌變，研究者發(fā)現(xiàn)，肥胖、高脂肪及高卡路里飲食是引發(fā)許多類型癌癥的明顯 風(fēng)險因子。

文章中，研究者Semir Beyaz指出，對小鼠進行研究我們發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食可以驅(qū)動腸道干細胞數(shù)量激增，同時也會產(chǎn)生一系列其它同干細胞行為非常類似的細胞，也就是說這些細胞可以進行無限期地繁殖并且分化成為其它類型的細胞，這些干細胞及干細胞樣細胞更加易 于引發(fā)腸道腫瘤。此前研究發(fā)現(xiàn)，肥胖個體更易于患結(jié)直腸癌，而且腸道干細胞更易于積累突變引發(fā)結(jié)腸癌，這些干細胞位于腸道內(nèi)側(cè)，名為上皮細胞，其可以產(chǎn)生多種類型的細胞從而形成上皮結(jié)構(gòu)。

文章中研究者對健康小鼠喂食以60%脂肪含量的飲食長達9-12個月，同時調(diào)查了小鼠機體中腸道干細胞和肥胖相關(guān)癌癥之間的關(guān)聯(lián)，典型的美式飲食中通常包含有20%-40%的脂肪，而高脂肪飲食的小鼠體重指數(shù)可以增加30%-50%，同時相比正常飲食的小鼠而言，這類小鼠更 易于發(fā)生腸道腫瘤。高脂肪飲食的小鼠通常在腸道干細胞上會表現(xiàn)出明顯的改變，相比正常飲食的小鼠而言，其不僅擁有較多的腸道干細胞，而且這些干細胞可以自行運轉(zhuǎn)。

這項研究非常重要，因為我們都知道，位于腸道中的干細胞通常會獲取產(chǎn)生腫瘤的突變，而我們的機體不僅擁有大量傳統(tǒng)的干細胞，而且還擁有一些非干細胞的細胞群體，其也有可能產(chǎn)生突變最終引發(fā)腫瘤產(chǎn)生。

6.Nature：有性別的器官

doi:10.1038/nature16953

最新的研究表明，我們的身體除了性器官，其他的器官也存在著性別的差異。我們的器官可能是“男性”或“女性”的，這可能意味著女性和男性在疾病治療的過程中需要區(qū)別對待。這個研究還可以解釋為什么有些癌癥多見于女性，而其他則多見于男性。這項研究發(fā)表 在《Nature》上，由英國倫敦國王學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)中心（CSC）的科學(xué)家在果蠅中進行研究。

CSC團隊檢查了果蠅腸道干細胞。他們使用的遺傳學(xué)工具，使他們能夠打開或者關(guān)閉這些細胞中的某些基因。這允許他們改造這些干細胞變得更“雌性化”或者更“雄性化”。然后他們試圖擴增這些細胞。他們發(fā)現(xiàn)，“雌性化”的細胞能更好地增殖。

這種增強的能力似乎允許雌蠅繁殖期間腸道的增長。先前的研究已經(jīng)表明，交配后，雌蠅腸道尺寸重新調(diào)整，和改變代謝來維持再生產(chǎn)。在目前的研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)，“雌性化”的腸道干細胞的影響是可逆的。取出雌果蠅腸道干細胞并將其“雄性化”改造，發(fā)現(xiàn)三 周后，這些細胞出現(xiàn)“雄性化”傾向，細胞會變小。

7.Nature：利用CRISPR/Cas9構(gòu)建出結(jié)直腸癌類器官

doi:10.1038/nature14415

科學(xué)家們經(jīng)常利用含有蛋白WNT、R-spondin和表皮生長因子EGF的培養(yǎng)基長期培養(yǎng)小鼠和人類的腸道干細胞，從而腸道干細胞形成遺傳學(xué)和表型穩(wěn)定的上皮類器官。在一項新的研究中，美國和荷蘭的研究人員將CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)用于體外培養(yǎng)的人類腸道干細胞， 先后導(dǎo)入了四個常見的結(jié)直腸癌基因突變（APC、P53、KRAS和SMAD4），從而建立了結(jié)直腸癌類器官。這表明結(jié)直腸癌很有可能是通過多次獲得基因突變而產(chǎn)生的。攜帶這四種突變的腸道干細胞在WNT、R-spondin和表皮生長因子EGF不存在的情形下仍然能夠生長。相關(guān)研 究結(jié)果發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Sequential cancer mutations in cultured human intestinal stem cells”。

8.Cell Rep：腸癌干細胞被調(diào)節(jié)引發(fā)腸癌的分子機理

doi:10.1016/j.celrep.2015.01.007

近日，發(fā)表在國際雜志Cell Reports上的一篇研究論文中，來自美國桑福德-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所（Sanford-Burnham Medical Research Institute）的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新型的精細干細胞信號通路，如果該通路被打斷則會引發(fā)腸道腫瘤，相關(guān)研究或可幫助理解 干細胞如何引發(fā)腫瘤，并且可以幫助研究人員尋找靶向作用干細胞的分子來抑制腸癌的發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)。

Jorge Moscat博士指出，大量證據(jù)表明，癌癥干細胞對于癌癥發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)以及產(chǎn)生耐藥性都非常關(guān)鍵，本文這項研究揭示了調(diào)節(jié)干細胞的一種級聯(lián)信號，并且研究者還發(fā)現(xiàn)該通路對于設(shè)計新型靶向抗癌療法非常必要。研究者表示，一種名為C-zeta (PKC- zeta)的蛋白激酶正常情況下可以通過下調(diào)兩種信號通路：β-連環(huán)蛋白和Yap來抑制干細胞的活性；此前研究發(fā)現(xiàn)，PKC-zeta可以扮演一種腫瘤抑制子的角色來維持腸道干細胞的自我平衡，而當(dāng)前研究正揭示了上述過程發(fā)生的分子機制。

腸道組織由單層的上皮細胞所覆蓋，其每隔3-5天都會更新，而移除腸道干細胞的細胞庫往往需要被調(diào)節(jié)來維持自我平衡；研究者說道，如果干細胞活性增加，特別是在腸道缺失PKC-zeta時，就很有可能引發(fā)腸道腫瘤。利用一種遺傳工程化的患腸癌的小鼠模型進行研究， 研究人員就可以在人類結(jié)腸腺癌組織中PKC-zeta、β-連環(huán)蛋白和Yap致癌特性，而β-連環(huán)蛋白和Yap則是PKC-zeta功能的潛在靶點，其為后期開發(fā)抗癌療法也帶來了極大幫助。

9.Cell Rep：科學(xué)家首次揭示人類腸道干細胞的行為機制

doi:10.1016/j.celrep.2014.07.019

近日，來自倫敦大學(xué)瑪麗女王學(xué)院的研究人員通過研究首次發(fā)現(xiàn)了人類腸道中干細胞的行為機制，相關(guān)研究刊登于國際雜志Cell Reports上，或為腸癌的早期發(fā)現(xiàn)以及預(yù)防措施提供一定的思路和幫助。

文章中，研究者利用一種特殊開發(fā)的“工具盒”對人類機體的干細胞進行研究，這種新型工具盒可以隨機測定老化干細胞的突變情況，這種突變情況正表明了干細胞所發(fā)生的行為；在本項研究開展之前，關(guān)于人類腸道干細胞生物學(xué)的分子機制依然是個謎，而在這篇研究 報道中研究者就解開了這一謎題；研究者利用小鼠進行試驗，由于小鼠的腸道特性和人類的腸道特性具有明顯的相似性，因此利用小鼠進行研究得到的結(jié)果就可以轉(zhuǎn)化到人類機體中。

與此同時，該研究的結(jié)果也可以應(yīng)用于人類機體其他組織，比如皮膚、肺部和乳腺等；揭示干細胞在人類腸道中的行為機制將是干細胞研究領(lǐng)域的一大飛躍，截至目前研究人員更多的是利用小鼠來進行研究或者是將干細胞置于自然環(huán)境中進行研究，這就扭曲了干細胞的 正常行為表現(xiàn)；而這項研究中研究者利用開發(fā)的新型工具來揭示腸道干細胞的行為表現(xiàn)，這就可以明顯增加研究人員對于腸癌發(fā)生的理解。

10.Cell Rep:科學(xué)家應(yīng)用單細胞分析發(fā)現(xiàn)小腸干細胞分化的過渡態(tài)

doi:10.1016/j.celrep.2016.07.056

近日，來自美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports上發(fā)表了一項最新研究進展，他們利用單細胞分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)Lgr5+小腸干細胞來源的祖細胞實際上包含了兩個不同的細胞群體，進一步揭示了小腸干細胞分化過程的最早期步驟。

為了確定小腸干細胞分化的早期轉(zhuǎn)變特征，研究人員使用一種微流體學(xué)方法檢測了單個LGR5+細胞的干性基因和譜系特異性基因的轉(zhuǎn)錄。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了兩個不同的細胞群體，其中一群表達已知的小腸干細胞標(biāo)記物，另外一個較大的細胞群同時表達干性標(biāo)記物和成熟細胞的標(biāo) 記物。

研究人員也在動物模型體內(nèi)通過單分子mRNA原位雜交和免疫熒光技術(shù)證實了LGR5+細胞中一個亞群存在譜系特異性基因的表達?；蜣D(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)分析進一步揭示其中一個LGR5+細胞群不僅來自另外一群細胞，還表現(xiàn)出預(yù)期的雙潛能祖細胞的特征，包括Notch配體激活和細胞周 期抑制因子的激活。

11.Cell Rep：Notch 和 Wnt調(diào)節(jié)小腸干細胞分化平衡新機制

doi:10.1016/j.celrep.2015.03.007

近日，國際學(xué)術(shù)期刊cell reports在線發(fā)表了美國科學(xué)家的一項最新研究進展，他們發(fā)現(xiàn)在小腸干細胞和小腸穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)過程中，Notch和Wnt信號扮演了重要調(diào)控作用，阻斷Notch信號會引起小腸干細胞分化失衡，并且在這一過程中伴隨對Wnt信號途徑的抑制解除。

器官的穩(wěn)態(tài)平衡需要對成體干細胞進行嚴(yán)格調(diào)控，并通過多種信號整合實現(xiàn)干細胞向終末細胞的分化過程。在小鼠的小腸中，Notch和wnt信號對于小腸干細胞維持以及腸道負責(zé)消化液分泌的細胞和負責(zé)營養(yǎng)吸收的細胞之間的分化平衡都是非常必要的。

研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)Notch信號受到抑制，小腸干細胞傾向于向分泌細胞方向分化，而影響營養(yǎng)吸收細胞的分化過程。研究人員利用具有功能阻斷特性的抗體特異性阻斷Notch受體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阻斷Notch信號會解除對Wnt信號途徑的抑制作用，擾亂小腸干細胞的正常功能，導(dǎo)致 促分泌功能相關(guān)基因的錯誤表達。同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)抑制wnt信號通路能夠恢復(fù)因Notch信號阻斷所造成的表型。

12.Stem Cells：首次分離出人腸道干細胞

doi:10.1002/stem.1391

在一項新的研究中，來自美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的研究人員首次從人腸道組織中分離出成體干細胞。這一發(fā)現(xiàn)給科學(xué)家們提供急需的資源以便揭示出人類干細胞的確切生物學(xué)機制。它也能夠讓科學(xué)家們探索新的策略來治療炎癥性腸病或緩解因化療和放療經(jīng)常導(dǎo) 致腸道損傷而帶來的副作用。相關(guān)研究結(jié)果于2013年4月4日在線發(fā)表在Stem Cells期刊上，論文標(biāo)題為“CD24 and CD44 Mark Human Intestinal Epithelial Cell Populations with Characteristics of Active and Facultative Stem Cells”。

Magness 實驗室在美國曾經(jīng)首次從小鼠體內(nèi)分離出和培養(yǎng)單個腸道干細胞，因此當(dāng)在人組織中尋求類似的干細胞時，他們有這方面的優(yōu)勢。此外，研究人員也能夠獲得人小腸組織切片來開展實驗，其中小腸組織是在胃分流術(shù)(gastric bypass surgery)中被切除下來的， 并且通常被拋棄掉。

為了開發(fā)這種技術(shù)，研究人員研究了他們在小鼠體內(nèi)采取的方法是否會在人組織中起作用。他們首先觀察在小鼠腸道干細胞表面上發(fā)現(xiàn)的分子是否同樣在人腸道干細胞中存在。他們發(fā)現(xiàn)這些被稱作CD24和CD44的特異性分子確實在小鼠和人體內(nèi)是一樣的。他們?nèi)缓髮晒?標(biāo)記附著到這些分子上，并利用一種特殊的被稱作熒光激活細胞分選儀(fluorescence activated cell sorter)的機器鑒定和分離出來自人小腸樣品中的干細胞。

研究人員發(fā)現(xiàn)他們不僅能夠從人腸道組織中分離出人干細胞，而且他們也能夠分離出不同類型的腸道干細胞。對干細胞研究人員而言，兩類腸道干細胞---活躍腸道干細胞和儲備腸道干細胞---是一個熱門話題。為此，干細胞研究人員仍然一直試圖找出儲備干細胞如何周 期性地激活從而彌補因損傷、化療或化療而遭受損傷的活躍干細胞。