近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Genes & Development上的研究報(bào)告中，來(lái)自澳大利亞沃爾特與伊麗莎研究所的科學(xué)家們通過(guò)研究闡明了抑癌關(guān)鍵基因p53的突變誘發(fā)腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制；研究者表示，在癌癥早期階段，突變的p53會(huì)攔截正常的p53蛋白，并且阻斷其扮演保護(hù)性的角色，因此，p53就無(wú)法激活機(jī)體自身抵御癌癥的天然防御性策略了，比如機(jī)體的DNA修復(fù)過(guò)程，從而就會(huì)增加個(gè)體患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

阻擋DNA的守護(hù)者

由于能保護(hù)細(xì)胞免于癌癥，因此p53被認(rèn)為是基因組的守護(hù)者，研究者Kelly說(shuō)道，p53在抑制癌癥的多種途徑上扮演著關(guān)鍵的角色，比如修復(fù)DNA損傷或殺滅細(xì)胞等活動(dòng)上；研究者在近乎一半的人類(lèi)癌癥中都發(fā)現(xiàn)了p53的突變，但長(zhǎng)期以來(lái)研究人員并不清楚這些改變?nèi)绾胃蓴_p53的功能。

正常情況下細(xì)胞中有兩個(gè)拷貝的p53基因，在癌癥發(fā)生早期階段，一個(gè)拷貝的p53基因會(huì)通過(guò)突變經(jīng)歷突然且永久的改變，而另外一個(gè)拷貝則會(huì)維持正常狀態(tài)，這就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞制造出攜帶突變和正常版本的p53蛋白。研究者表示，突變的p53蛋白能結(jié)合并且阻斷正常的p53蛋白的功能，從而使其無(wú)法發(fā)揮諸如DNA修復(fù)等保護(hù)性的角色，這就會(huì)使得細(xì)胞更易于經(jīng)歷遺傳改變，并加速腫瘤的發(fā)生。

研究者推測(cè)，這種突變蛋白會(huì)阻斷所有正常的p53活性，因此研究者就想尋找受影響的p53依賴性的通路；突變的蛋白非常狡猾，當(dāng)其阻斷p53激活保護(hù)機(jī)體抵御癌癥的過(guò)程時(shí)，其還會(huì)促進(jìn)p53激活促進(jìn)腫瘤發(fā)生的通路，因此p53在癌癥發(fā)生過(guò)程中所扮演的關(guān)鍵角色要比我們此前理解的更為復(fù)雜一些。

解開(kāi)謎題

研究者Strasser教授表示，本文研究結(jié)果或?yàn)榭茖W(xué)家在突變p53上進(jìn)行的長(zhǎng)期爭(zhēng)論能提供一定的依據(jù)，很多年以來(lái)科學(xué)家們一直爭(zhēng)論是否突變的p53到底是如何能誘發(fā)癌癥的發(fā)生；一方認(rèn)為，突變的p53能通過(guò)阻斷正常蛋白的功能及其保護(hù)性角色來(lái)發(fā)揮作用，而另一方則認(rèn)為，突變的p53能夠狡猾地發(fā)揮新的功能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

本文研究結(jié)果則表明，在癌癥發(fā)生期間，正常p53的功能會(huì)被明顯阻斷，這會(huì)選擇性地抑制p53的某些功能但并非所有功能。

臨床應(yīng)用

目前研究人員正在調(diào)查是否這種現(xiàn)象是否在已經(jīng)建立的腫瘤中也是如此，這對(duì)于后期研究人員開(kāi)發(fā)新型的藥物療法具有非常重要的意義；已經(jīng)建立的腫瘤通常會(huì)失去p53基因一個(gè)正?？截?，而其僅會(huì)產(chǎn)生突變的p53蛋白。研究者表示，如果突變的p53能通過(guò)阻斷正常p53來(lái)發(fā)揮作用，那么其或許在已經(jīng)建立的腫瘤中就不會(huì)扮演關(guān)鍵角色了，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞中并沒(méi)有正常的p53被產(chǎn)生，這也就意味著阻斷突變p53的藥物或許并沒(méi)有臨床效益。

最后研究者表示，如果在已經(jīng)建立的腫瘤中，p53具有新型的促癌能力，那么特異性阻斷突變p53的藥物或許就能有效治療更多癌癥患者。

原標(biāo)題：Genes & Devel：深度闡明抑癌基因p53如何促進(jìn)癌癥發(fā)生？

原始出處：

Brandon J. Aubrey, Ana Janic, Yunshun Chen, et al. Mutant TRP53 exerts a target gene-selective dominant-negative effect to drive tumor development, Genes & Development (2018). DOI: 10.1101/gad.314286.118