作者：磐盛

抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates，ADCs）是將具有靶向性質(zhì)的抗體和強細胞毒性的藥物偶聯(lián)而成的一種新型抗腫瘤藥物，由重組單克隆抗體(mAbs)、共價連接的細胞毒素和之間的連接子組成。ADC兼具小分子藥物強大的殺傷力和純單抗高度的靶向性，因而成為腫瘤靶向治療的研究和發(fā)展熱點。

自2001年首例ADC藥物經(jīng)FDA批準上市以來,目前已經(jīng)有4個ADC藥物上市,已上市ADC藥物總結(jié)如下：

ADC類藥物的快速發(fā)展，也給臨床前安全性評價帶來新的問題。ADC藥物同時具備小分子細胞毒藥物和大分子抗體藥物的特性，毒理學試驗中需同時關(guān)注小分子藥物和大分子抗體的毒性。ADC藥物結(jié)構(gòu)和工藝較為復雜，其連接分子類型、連接部位、抗體與小分子結(jié)合造成的聚合、裂解等均為影響毒性的重要因素。ADC的靶向性來自其中抗體部分（antibody），毒性大部分來自小分子化藥毒物部分(payload)，抗體部分也可以帶有毒性（ADCC與CDC）。ADC藥物安全性因素總結(jié)如下：

目前關(guān)于ADC沒有專門的指導原則，可以參考的資料有ICH S6, ICH S9和相關(guān)文獻（如Expert consensus on quality control and pre-clinical evaluation of ADCs, Chinese Pharmacy, July2018, 32(7),993-1005），并按照"case by case"的原則進行試驗設(shè)計。國內(nèi)需要提交的IND申報資料要比西方的多，國內(nèi)法規(guī)環(huán)境變化也要引起注意。ADC藥物臨床前安評參考的指導原則如下：

進行IND/BLA提交時，至少需要的非臨床安全性評價包如下：

ADC藥物進行中國申報時臨床前評價考慮如下：

安全藥理試驗：可以結(jié)合在毒理試驗中開展，對于新的小分子藥物需要開展hERG試驗。

組織交叉試驗：需要在人和猴中評價ADC和裸抗。

毒理試驗：

1）僅有一種相關(guān)動物種屬時，在一種種屬中開展毒理試驗是可以的，但需要提供數(shù)據(jù)支持。

2）在缺乏相關(guān)動物種屬時，轉(zhuǎn)基因動物模型轉(zhuǎn)基因動物模型優(yōu)于ADC替代分子。

3）在非相關(guān)種屬（如嚙齒類）進行1個月毒理試驗是有益的。

4）為了檢測小分子毒性，在2個動物種屬中開展毒理試驗是需要的。

5）對于mAb和Linker來說毒理試驗是不必要的。

6）在進行毒理試驗中要進行免疫原性測試。

PK/TK研究：

1）單獨的PK試驗是需要的，但如果毒理試驗設(shè)計非常好，科學依據(jù)充足，可以將此部分與CED溝通，單獨PK和TK結(jié)合在一起在毒理試驗中完成，這樣可以節(jié)省時間和資金。

2）需要分析free drug, conjugated drug, intact ADC和TAb。

3）需要進行ADC藥物分布評估，小分子藥物的分布、代謝、排泄和物料平衡。

4）需要開展人和動物中的血漿穩(wěn)定性試驗。

5）為了檢測小分子毒性，還應(yīng)當開展生物轉(zhuǎn)化、血漿蛋白結(jié)合、藥物代謝酶試驗。

在開展ADC藥物臨床前試驗時，試驗設(shè)計根據(jù)科學和基于風險的策略，按照具體問題具體分析的方法，主要因為沒有ADC專門的指導原則，試驗設(shè)計的背后要有合理的科學解釋。藥物安全評估時選擇合適的中心也非常重要。和CDE溝通非常關(guān)鍵，時間是越早越好，了解你的產(chǎn)品，背后的科學依據(jù)，CED建議非常重要，IND提交前申請pre-IND會議，在IND package里要包含正式的會議記錄------都會有助于IND申報成功。

由于ADC可以降低藥物的系統(tǒng)毒性、減少細胞毒藥物的用量、提高了藥物的靶向分布、增大細胞毒類藥物的安全窗，越來越多的用于治療腫瘤。ADC仍存在安全擔憂，常見的毒性反應(yīng)有肝功能損傷、骨髓抑制、外周神經(jīng)病變等。目前國內(nèi)外也沒有針對ADC的安全評價指導原則，在進行非臨床安全性評價時遵循"case by case"原則，保持與CED溝通，會有助于IND申請。目前國內(nèi)還沒有ADC上市，市場前景廣闊，可謂挑戰(zhàn)與機遇并存。