來源：國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心官網(wǎng)

陰道制劑是指陰道途徑給藥，通常發(fā)揮局部作用的制劑，陰道片、陰道栓為常見陰道制劑。2016年3月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局在《關于發(fā)布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》（2016年第51號）中明確提出，按新注冊分類申報的注冊分類4的仿制藥應與原研藥品的質量與療效一致。

為落實該要求，保證患者用藥安全有效，促進仿制藥研發(fā)和生產(chǎn)水平的提升，我中心結合國內(nèi)外相關技術指南以及我國仿制藥研發(fā)與審評的現(xiàn)狀，通過文獻調(diào)研、多專業(yè)的合審會、以及專家咨詢會等途徑，對新注冊分類的局部作用常見陰道制劑（陰道片、陰道栓）仿制藥的技術要求進行了深入探討，形成了初步的技術要求草案。現(xiàn)向各界征求意見，征求意見時效為1個月，相關意見可反饋至changyy@cde.org.cn。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心

2018年10月24日

附件 1 ：局部作用常見陰道制劑（陰道片、陰道栓）仿制藥的評價技術要求(征求意見稿)

一、本技術要求僅針對新注冊分類4及5.2類的局部作用、局部起效的陰道制劑（陰道片、陰道栓）。對施用于局部，發(fā)揮全身或系統(tǒng)性療效的陰道制劑，應按相關適應癥的技術要求予以評價，不在本技術要求范圍之內(nèi)。

二、申請人應全面了解已上市陰道制劑的國內(nèi)外上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應監(jiān)測情況，評價和確認其臨床價值。

三、已上市陰道制劑具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的，或被FDA橙皮書收載的，按本技術要求選擇參比制劑，參照本技術要求和國內(nèi)外相關技術指導原則開展研發(fā)工作。

四、已上市陰道制劑不具備完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的，應按照新藥的技術要求進行研發(fā)，以確認其安全性、有效性和質量可控性。

五、參比制劑的選擇

作為參比制劑的原研產(chǎn)品應具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)，符合以上要求的，建議申請人按以下順序選擇參比制劑：

（一）首選國內(nèi)上市的原研藥品；如原研藥品國內(nèi)未上市，應選擇美歐日已上市的原研藥品。如果原研藥品在不同國家上市的處方不一致，申請人可按照現(xiàn)行技術要求進行評估，選擇更合理的原研藥品。

（二）在原研企業(yè)停止生產(chǎn)的情況下，可選擇美歐日獲準上市并獲得參比制劑地位的藥品。

六、處方工藝技術要求

（一）處方

1、仿制藥與參比制劑的輔料種類（Q1）相同、輔料用量（Q2）相似，會有助于產(chǎn)品質量與療效一致性的評價。故建議申請人通過查閱參比制劑說明書、專利、文獻或適當?shù)奶幏浇馕鍪侄危ㄈ缒嫦蚬こ痰龋?，對參比制劑處方進行解析，并在此基礎上對處方進行合理的研發(fā)，以保證仿制品與參比制劑的輔料種類及用量盡可能一致。輔料用量（Q2）相似是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的90%-110%。

2、陰道片：該類制劑需結合給藥途徑的特點進行合理分析，關注與參比制劑處方的差異，如選擇與原研不同的輔料，需闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請產(chǎn)品的安全性和有效性。

3、陰道栓：該類制劑處方輔料一般由基質和附加劑組成，需分析與參比制劑基質類型及種類的差異，原則上不允許改變基質的種類。其他輔料如與原研不同，需闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請產(chǎn)品的安全性和有效性。

4、需關注輔料對藥物釋放、粘膜透過作用的影響，如基質特性、表面活性劑等。

5、需闡明處方中表面活性劑、抗氧劑、抑菌劑等的加入理由和依據(jù)，提供其對申報品的安全性和有效性影響的研究資料或文獻資料。如需加入抑菌劑，處方的抑菌效力應符合中國藥典的相關規(guī)定。

6、輔料的濃度或用量需符合FDA IID數(shù)據(jù)庫限度要求，或提供充分依據(jù)。

7、過量投料（overage）：建議參考ICH Q8相關要求。

（二）生產(chǎn)工藝

1、工藝研究

陰道片、陰道栓：需注意對原料的預處理工藝（如微粉化處理）、分散手段進行研究，需保證仿制藥與參比制劑中藥物晶型、粒度及粒度分布等關鍵質量指標一致。

2、工藝驗證

（1）工藝驗證內(nèi)容

應至少包含：

設備的選擇和評估；

工藝步驟合理性的評估；

工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍的確認；

關鍵工藝步驟及工藝參數(shù)可接受的操作范圍的確認；

中間體產(chǎn)品、成品質控項目、分析方法及質控限度的合理性分析。

（2）提交資料

應至少提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。

3、批量

注冊批樣品應在商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)，按照《化學仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》，批量應符合以下要求：

陰道片：注冊批三批均應至少達到擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%或者100,000制劑單位，兩者中選更多的。

陰道栓：注冊批三批均應至少達到100kg或者擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%，兩者中選更多的（包裝后）。

對于批量小于上述規(guī)定的，如果申請人的注冊批的批量與實際商業(yè)化批量一致，經(jīng)省級藥品監(jiān)管部門核實證明后，則可以免除上述要求；如要放大批量，申請人應按照重大變更進行研究申報。

注冊批批量比商業(yè)批批量小的，要結合劑型特點、生產(chǎn)工藝對注冊批生產(chǎn)設備和商業(yè)批生產(chǎn)設備、工藝參數(shù)等進行對比分析，對不一致之處進行合理性論述。

需提交注冊批批生產(chǎn)記錄及生產(chǎn)工藝信息表，提供注冊批和商業(yè)批詳細生產(chǎn)工藝描述。

對于特殊原因（商業(yè)因素除外）無法滿足上述基本要求的，建議在申報前與監(jiān)管機構進行溝通。

八、原輔包質量控制技術要求

（一）原料藥

制劑生產(chǎn)商需結合原料藥生產(chǎn)工藝，根據(jù)現(xiàn)有指導原則和相關文件、國內(nèi)外藥典標準，對原料藥的質量進行充分研究與評估，原則上應不低于國內(nèi)外現(xiàn)行版藥典標準。

制劑生產(chǎn)商需根據(jù)制劑持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的需要，對原料藥來源和質量進行全面的審計和評估，在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中保證供應鏈的穩(wěn)定。如發(fā)生變更，需進行研究并按相關技術指導原則進行研究和申報。

對于原料藥以混懸形式存在于制劑產(chǎn)品中的藥物，應對其晶型、粒度分布等加以研究及控制。

（二）輔料

輔料應符合現(xiàn)行版中國藥典要求。中國藥典未收載的輔料可按美、歐、日等藥典標準加以要求。國內(nèi)外藥典均未收載的外用藥輔料，可以參考化妝品、食品標準制定相應的符合當前版中國藥典要求的藥用內(nèi)控標準。

（三）包材

應根據(jù)產(chǎn)品特點選擇合適的包裝材料，并根據(jù)影響因素試驗、加速試驗和長期試驗研究結果確定擬采用包裝材料和容器的合理性。

直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合總局頒布的包材標準，包材的質量和性能不得低于參比制劑。

（四）原輔包的關聯(lián)審評

原料藥、輔料和包材應按照國家局相關要求進行登記。

九、質量研究與控制技術要求

（一）應根據(jù)產(chǎn)品特性和相關技術指導原則科學設計試驗，提供充分的試驗資料與文獻資料。

（二）根據(jù)目標產(chǎn)品的質量概況（QTPP）確立制劑的關鍵質量屬性（CQA），陰道片和陰道栓的CQA包括但不限于以下研究：性狀（如形狀、尺寸、硬度、重量、體積等）、融變時限（融變過程）、pH值（或酸度）、溶出度（或釋放度）、有關物質、含量測定、微生物限度、抑菌劑及抗氧劑含量、原料的晶型和粒度等。以及模擬陰道制劑體內(nèi)釋放行為的體外釋放試驗對比研究資料。

1、性狀

陰道片和陰道栓的性狀可能影響藥物在腔道內(nèi)的分布，從而影響藥物的釋放行為，一般認為，仿制品的性狀（如形狀、尺寸、硬度、體積、重量等）應與參比制劑一致。

2、pH值（酸度）

應關注陰道片和陰道栓的pH值，應與參比制劑一致。對于油溶性基質的陰道栓可不要求進行pH值考察。

3、融變時限

按照中國藥典通則規(guī)定，陰道片和陰道栓均需進行融變時限檢測，在規(guī)定的條件下記錄融變過程如不同時間點的融化、軟化或溶散情況。

陰道片和陰道栓的釋藥速度與融變時限有關，應對仿制品和參比制劑的融變時限（包括融變過程）進行比較研究。

4、溶出度（釋放度）

溶出度系指活性藥物成分在規(guī)定條件下從制劑中溶出的速率和程度，它是評價和控制藥物制劑質量的重要指標，對評估制劑的批次質量、優(yōu)化處方及制備工藝、保證處方工藝等變更前后產(chǎn)品質量的一致性有重要作用。

應參照溶出度相關技術指導原則對仿制藥和參比制劑進行系統(tǒng)的對比研究。

5、體外釋放試驗

建議結合陰道生理環(huán)境和臨床用藥特點（如陰道pH、給藥環(huán)境的液體量及藥物在陰道內(nèi)存留的時間等）進行模擬陰道制劑體內(nèi)釋放行為的體外釋放研究，如采用人工模擬陰道液或模擬陰道pH的弱酸性介質、采用模擬陰道制劑體內(nèi)釋放的溶出裝置，兼顧臨床用藥方法確定釋放試驗考察時間等，應提供體外釋放試驗系統(tǒng)的研究及驗證資料，并在此基礎上，對比仿制藥與參比制劑的釋放行為。

申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點，，設計與臨床局部作用相關的體外釋放一致性研究，以佐證藥物與參比制劑的臨床療效一致性。

6、有關物質

應根據(jù)產(chǎn)品的質量特點，按照相關技術指導原則以及國內(nèi)外藥典的收載情況，科學合理的選擇有關物質的檢查方法，并提供規(guī)范的方法學驗證資料。并按相關技術指導原則的要求，參考參比制劑的實測結果和國內(nèi)外藥典收載的雜質指標，制定合理的有關物質限度。

降解產(chǎn)物：重點對制劑的降解產(chǎn)物進行研究，包括原料藥的降解產(chǎn)物或者原料藥與輔料和/或內(nèi)包材的反應產(chǎn)物，分析原料藥降解途徑。原料藥的工藝雜質一般不需在制劑中進行監(jiān)測或說明。

異構體：對于存在幾何異構體和手性異構體等情況，應根據(jù)產(chǎn)品特點和生產(chǎn)工藝等方面的研究，確定是否訂入標準。

遺傳毒性雜質：應結合藥物的吸收途徑，根據(jù)相關文獻、參比制劑的情況，通過對生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品降解途徑的分析，判斷是否可能產(chǎn)生潛在的遺傳毒性雜質，必要時進行針對性研究，根據(jù)研究結果按照相關技術指導原則進行控制。

6、微生物限度

中國藥典通則規(guī)定：除另有規(guī)定外，照非無菌產(chǎn)品微生物限度檢査：微生物計數(shù)法和控制菌檢查法及非無菌藥品微生物限度標準檢查，應符合規(guī)定。

對于需要進行前處理的樣品，應提供詳細的樣品處理方法研究及驗證資料。

（三）仿制品與參比制劑應進行全面的質量對比研究（包括性狀、融變時限、溶出度（釋放度）、有關物質、含量等關鍵質量指標），并提供模擬體內(nèi)的體外釋放對比研究等。參比制劑原則上應提供多批次樣品的考察數(shù)據(jù)，考察與質量和療效一致性評價緊密相關的關鍵質量屬性。

十、穩(wěn)定性研究的技術要求

陰道制劑（陰道片、陰道栓）的穩(wěn)定性研究一般包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應考察中間條件下的穩(wěn)定性。

對于內(nèi)包材無法起到完全遮光保護的品種，應按照《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則》的要求進行光照穩(wěn)定性研究。

陰道制劑（陰道片、陰道栓）的性狀可能影響藥物在腔道內(nèi)的分布，從而影響藥物的釋放行為，建議在穩(wěn)定性性狀項下增加形狀變化、硬度等考察，并提供支持運輸條件短暫偏離貯藏條件的其他穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，如：栓劑基質在貯存過程中可能發(fā)生因受熱而黏著、熔化，造成變形，在運輸和貯藏過程中因撞擊而破碎，導致藥物吸收發(fā)生改變。另外，在穩(wěn)定性末期應與參比制劑進行釋放度對比研究；如處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還應定量地考察這些輔料的變化情況。

十一、藥理毒理研究的技術要求

為評價局部給藥安全性，陰道制劑應完成陰道刺激性試驗。必要時可設置參比制劑對照組，以提示刺激性反應程度的異同。

陰道刺激性試驗通常選用大鼠、兔或犬進行。給藥劑量可參考臨床劑量或不同動物種屬的最大給藥量。給藥頻率根據(jù)臨床應用情況，通常每天1~2次，至少7天，每次給藥與粘膜接觸至少4小時。觀察內(nèi)容：陰道部位、臨床表現(xiàn)（如疼痛癥狀）和陰道分泌物（如血、粘液）等，提供給藥后動物死亡和剖檢結果，局部組織有無充血、水腫等現(xiàn)象，并進行陰道和生殖系統(tǒng)病理組織學檢查等。

十二、等效性評價方法

（一）陰道片

1、若仿制藥與參比制劑的輔料種類（Q1）相同、輔料用量（Q2）相似，關鍵質量屬性（Q3）一致，并進行與臨床局部作用相關的體外釋放一致性研究（如模擬陰道制劑體內(nèi)釋放行為的體外釋放研究等），經(jīng)數(shù)據(jù)評估證明體外釋放行為相似，則可以提出豁免臨床申請；如未證明體外釋放行為相似，則應進行以參比制劑為對照的臨床試驗，以支持仿制品與原研品在臨床安全有效性方面的一致性。

2、在仿制藥與參比制劑的關鍵質量屬性（Q3）一致的前提下，若輔料種類（Q1）相同、輔料用量（Q2）不相似，或仿制藥與參比制劑的輔料種類（Q1）不同，則應進行以參比制劑為對照的臨床試驗，以支持仿制品與原研品在臨床安全有效性方面的一致性。。

（二）陰道栓

1、若仿制藥與參比制劑的輔料（不包括抑菌劑、抗氧劑）種類（Q1）相同，輔料用量（Q2）相似，關鍵質量屬性（Q3）一致，并進行了與臨床局部作用相關的體外釋放一致性研究（如模擬陰道制劑體內(nèi)釋放行為的體外釋放研究等），經(jīng)數(shù)據(jù)評估證明體外釋放行為相似，則可以提出豁免臨床申請；如未證明體外釋放行為相似，則應進行以參比制劑為對照的臨床試驗，以支持仿制品與原研品在臨床安全有效性方面的一致性。

2、在仿制藥與參比制劑的關鍵質量屬性（Q3）一致，且基質種類相同、基質用量相似的前提下，若其他輔料（不包括抑菌劑、抗氧劑）的種類（Q1）相同、輔料用量（Q2）不相似，或其他輔料（不包括抑菌劑、抗氧劑）的種類（Q1）不同，則應進行以參比制劑為對照的臨床試驗，以支持仿制品與原研品在臨床安全有效性方面的一致性。

（三）其他

1、對于可能存在局部給藥系統(tǒng)吸收的高風險制劑，還需進行以PK為終點的BE研究，以證明受試制劑的全身暴露不高于原研制劑

2、對于具有緩釋作用的局部外用制劑，應進行以參比制劑為對照的臨床試驗，以支持仿制品與原研品在臨床安全有效性方面的一致性。

3、對于其他特殊情況，建議具體問題具體分析。

十二、藥品說明書的擬定

應檢索并追蹤參比制劑說明書變更情況，采用最新版的參比制劑說明書，擬定藥品說明書。

參考文獻

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典［Ｍ］.2015版四部.北京:中國醫(yī)藥科技出版社, 2015.6.

[2] British Pharmacopoeia [M]. Online, 2017: General Notices<1164>.

[3] Japanese Pharmacopoeia 16[M].Online:General rules for preparations.

[4] EMA. Note for guidance on the clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents（CPMP/EWP/239/95）.1995:http://www.emau.europa.eu.

[5] EMA. Guideline on equivalence studies for the demonstration of therapeutic equivalence for produces that are locally applied, locally acting in the gastrointestinal tract as addendum to the guideline on the clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents（CPMP/EWP/239/95 Rev.1）. 2017:http://www.emau.europa.eu.

[6]FDA.GDUFA regulatory science program public meeting. 2015: http://www.fda.gov/.

[7]FDA.Guidance on Topical Dermatologic Corticosteroids: in vivo bioequivalence. 1995.6.

[8] FDA.Equivalence of locally-acting drug products. 2017: http://www.fda.gov/.

[9]EMA. Guideline on the investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr**). 2010.1.

[10]EU Clinical Trials Register. http://www.Clinical Trials Register.eu/.

[11]崔福德.《藥劑學（第7版）》[M].人民衛(wèi)生出版社.2013年.

[12]平其能, 屠錫德，張鈞壽等.藥劑學. 第4版[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社. 2013年.

[13]CFDA-CDE審評五部審評九室.婦科陰道局部用藥制劑研發(fā)中常見問題分析.2007.09.

[14] CDE.《化學仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》（2018.6.22）.

[15]CFDA.《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則》（2015.2.5）.

[16] FDA.Draft guidance on miconazole nitrate．http://www.fda.gov/.

[17] FDA.Draft guidance on terconazole．http://www.fda.gov/.

[18]FDA.CDER label, TERAZOL 3-terconazole suppository. http://www.fda.gov/.

[19]FDA.CDER label, MONISTAT 3-miconazole nitrate suppository. http://www.fda.gov/.

[20]FDA.CDER chemistry review(s),1999: Clindamycin phosphate vaginal suppositories,100mg. http://www.fda.gov/.

[21] EMA. Note for guidance on manufacture of the finished dosage form(CPMP/QWP/486/95). 1996: http://www.emau.europa.eu.