作者：Williamxiang

前言：總部位于美國佛羅里達(dá)州的Breckenridge Pharmaceutical Inc.公司于當(dāng)?shù)貢r間2018年10月5日發(fā)布消息稱，F(xiàn)DA日前正式批準(zhǔn)了該公司申報的COPD治療藥物羅氟司特的ANDA，從而使該公司成為繼Torrent Pharms Ltd之后第二家獲得FDA批準(zhǔn)的羅氟司特仿制藥生產(chǎn)商。

1.羅氟司特的歷史（摘自Thomson Reuters Integry）

羅氟司特是一種磷酸二酯酶Ⅳ抑制劑，最早于2010年獲EMA批準(zhǔn)作為支氣管擴張治療的添加療法，用于有過頻繁發(fā)作史的成年慢性支氣管炎患者的重度COPD的維持治療。歐洲地區(qū)，羅氟司特有多個商品名，包括Daxas、Libertek與Daliresp，并率先于2010年在德國上市，隨后不久即在英國上市。在根據(jù)FDA的要求補充了相關(guān)信息與數(shù)據(jù)分析之后，羅氟司特于2011年3月獲FDA批準(zhǔn)，并于當(dāng)年6月在美國上市。此前，羅氟司特也進(jìn)行過治療特異性皮炎與銀屑病的早期臨床試驗，但均無進(jìn)一步的進(jìn)展。2005年，Altana公司（后于2007年被Nycomed收購）在與EMA進(jìn)行磋商后，撤回了羅氟司特用于治療上述適應(yīng)證的MAA。

2002年，田邊制藥株式會社（現(xiàn)在的三菱田邊制藥株式會社）獲得了日本地區(qū)羅氟司特的開發(fā)權(quán)，然而這一授權(quán)于2011年宣告終止。2009年，Nycomed與原先的Forest Laboratories就美國地區(qū)羅氟司特的銷售達(dá)成合作協(xié)議。2010年，Nycomed與默克公司達(dá)成協(xié)議在加拿大與歐洲（法國、德國、意大利、西班牙與葡萄牙）共同推廣羅氟司特用于治療COPD，此外，根據(jù)該協(xié)議，羅氟司特在英國由Merck公司獨家銷售。但雙方隨后于2011年終止了上述協(xié)議。2011年，Nycomed將羅氟司特在西班牙地區(qū)用于治療重癥COPD的銷售權(quán)轉(zhuǎn)讓給了Almiral公司。2011年9月，日本武田制藥收購Nycomed，從而將羅氟司特收入旗下。

2015年，先前收購了Forest Laboratories的Allergan公司將羅氟司特在美國與加拿大地區(qū)的開發(fā)與銷售權(quán)剝離給了阿斯利康公司。2016年5月，阿斯利康還通過收購武田制藥的呼吸系統(tǒng)藥品業(yè)務(wù)而獲得了其他國家或地區(qū)羅氟司特的相關(guān)權(quán)利。

2.羅氟司特的市場表現(xiàn)

根據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫的信息，羅氟司特上市后歷年的全球銷售額如圖1所示。

圖1 羅氟司特的歷年全球銷售額

羅氟司特剛獲批上市時，曾經(jīng)因為是首個口服的COPD治療藥而被寄予了成為重磅炸彈的希望，然而從圖1可以看出其上市后的市場表現(xiàn)卻有點令人失望。筆者認(rèn)為，導(dǎo)致羅氟司特市場表現(xiàn)平平的原因除了原研方Nycomed及其合作方不穩(wěn)定的合作關(guān)系，各方薄弱的銷售能力（只有默克公司與阿斯利康是實力雄厚的大公司，而與默克的合作關(guān)系只維持了一年），COPD領(lǐng)域的霸主與黃金標(biāo)準(zhǔn)藥物噻托溴銨以及其他吸入劑型的藥物對羅氟司特的市場擴展構(gòu)筑了巨大的競爭壓力。根據(jù)IMS數(shù)據(jù)，噻托溴銨歷年的全球銷售額如圖2所示。

圖2 噻托溴銨歷年的全球銷售額

從圖2可以看出，雖然噻托溴銨的銷售額在2014年達(dá)其峰值（54.56億美元）之后，由于仿制藥的不斷涌入，而導(dǎo)致其銷售額逐年走低，但2017年的銷售額仍然保持在46.33億美元。

羅氟司特市場擴張的另一個不利因素來自于其薄弱的專利保護。雖然羅氟司特在美國的化合物專利US5712298借助于美國的藥品專利期延長制度，有效期一致截至2020年1月，但該專利在全球其他國家或地區(qū)均在2013~2014年間失效，從而導(dǎo)致部分國家已經(jīng)出現(xiàn)了仿制品。而在美國的專利期也為所剩無幾，使得羅氟司特的市場表現(xiàn)有重大起色的希望變得非常渺茫。

3.羅氟司特的臨床應(yīng)用情況

雖然羅氟司特上市后的市場表現(xiàn)令人失望，但其臨床應(yīng)用價值仍然有很多可圈可點之處，特別是英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究院（NICE）早在2012年1月就推薦羅氟司特用于重癥COPD的治療，又在2017年7月推薦該藥用于所有嚴(yán)重程度的COPD的治療，這是對羅氟司特治療這一適應(yīng)癥時良好成本效益特征的充分肯定。

Kiff C發(fā)表于Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.雜志2018年9月刊的一項成本-效益分析研究認(rèn)為，與單獨的三重吸入療法（吸入糖皮質(zhì)激素+長效毒蕈堿拮抗劑+長效β2受體激動劑）相比，在其基礎(chǔ)上添加羅氟司特能非顯著性地降低重癥COPD患者中度與重度發(fā)作的頻率，將羅氟司特添加到三重吸入療法的增量成本效果比（ICER）為2.4976萬英鎊。對于先前有過住院經(jīng)歷的患者而言，羅氟司特能非顯著性地降低中度發(fā)作的頻次，并顯著地降低重度發(fā)作的頻次，這一人群中的ICER為7087英鎊?；诖?，作者認(rèn)為，對于患有重度或極重度COPD、慢性支氣管炎及有過發(fā)作史的患者而言，羅氟司特是一種具有良好成本-效益特征的治療方法，將其添加到三重吸入療法后可滿足這一人群中先前未被滿足的臨床需求。值得注意的是，這一研究系在NICE制定的框架內(nèi)進(jìn)行。

4.國內(nèi)注冊與臨床試驗概況

羅氟司特由于其中國化合物專利CN94192659.1在2014年7月屆滿，而曾經(jīng)一度成為重復(fù)申報最嚴(yán)重的品種之一。根據(jù)藥智數(shù)據(jù)，共有70家國內(nèi)企業(yè)獲得了羅氟司特片與/或原料藥的臨床試驗許可，但截止2018年10月中旬，僅有正大天晴等少數(shù)幾家企業(yè)公示了羅氟司特的臨床試驗信息（如圖3所示）

圖3羅氟司特國內(nèi)臨床試驗公示信息

5.羅氟司特最新的臨床與非臨床研究進(jìn)展

5.1 臨床研究進(jìn)展

韓國研究人員Joo H等人發(fā)表于Tuberc Respir Dis (Seoul).雜志的一項觀察性研究納入了269名分別用羅氟司特500μg（N=178）與羅氟司特250μg（N=91）治療的門診COPD患者。羅氟司特500μg組與250μg組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為38.2%與25.3%（P=0.034），兩組的停藥率分別為41.6%與23.1%（P=0.003）。根據(jù)年齡、性別、吸煙狀態(tài)與肺功能進(jìn)行調(diào)整后，500μg劑量下的停藥率顯著高于250μg（OR=2.87，P<0.001）。

Rabe KF等人發(fā)表于Lancet Respir Med.的一項跨國、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（ROBERT試驗）考察了羅氟司特500μg qd對重癥COPD與慢性支氣管炎患者支氣管炎癥的抗炎作用。該項研究共納入了158名伴有慢性排痰性咳嗽的重癥COPD患者。分別連續(xù)治療16周后，羅氟司特組與安慰劑組受試者支氣管黏膜下層CD8細(xì)胞數(shù)量的變化情況的差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性（治療比 1·03 [95% CI 0·82-1·30]; p=0·79）。但與安慰劑相比，羅氟司特500μg卻可顯著降低16周時支氣管活體樣品內(nèi)的嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量（治療比 0·53 [95% CI 0·34-0·82]; p=0·0046）。此外，羅氟司特組受試者誘導(dǎo)痰液內(nèi)絕對（P=0.0045）與分化（P=0.0086）嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)均顯著低于安慰劑組。羅氟司特組與安慰劑組最常見（比如發(fā)生率>5%）的中度不良反應(yīng)包括COPD惡化（4% vs 9%）、咳嗽（8% vs 5%）、腹瀉（5% vs 4%）與鼻咽炎（4% vs 6%）。重度（severe）不良反應(yīng)包括COPD惡化（5% vs 3%）。兩組均無死亡病例，而兩組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10%與6%。值得注意的是，該項研究獲得了武田與阿斯利康的資助。

OPTIMIZE試驗是一項旨在考察不同的給藥方案對羅氟司特不良反應(yīng)的影響的多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗。Watz H等人發(fā)表在Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.文章報道稱，OPTIMIZE試驗中，1321名重癥COPD患者以1:1:1的比例隨機分為三組，分別組每天一次羅氟司特250μg（250μg OD）、每隔一天一次羅氟司特500μg（500μg EOD）與每天一次羅氟司特（500μg OD）連續(xù)治療4周，各組再用每天一次羅氟司特500μg聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法治療8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，250μg OD→500μg OD治療組的停藥率顯著低于500μg OD→500μg OD組（優(yōu)勢比[OR]為0.66 [95% CI 0.47-0.93], p=0.017），而前者包括腹瀉、惡心、頭痛、食欲下降、失眠與腹痛在內(nèi)的值得關(guān)注的不良反應(yīng)發(fā)生率亦顯著低于后者（OR值為0.63 [95% CI 0.47-0.83], p=0.001）。雖然500μg EOD→500μg OD組停藥率與值得關(guān)注的不良反應(yīng)的發(fā)生率均在數(shù)值上低于500μg OD→500μg OD，兩其差異均無統(tǒng)計學(xué)顯著性。

Facius A等人發(fā)表于Clin Pharmacokinet的一篇藥代動力學(xué)研究則進(jìn)一步闡釋了OPTIMIZE試驗中的藥代動力學(xué)結(jié)果與藥代/藥效學(xué)模型特征。Facius A的研究共納入了1238名患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，值得關(guān)注的不良反應(yīng)的發(fā)生率隨著體內(nèi)磷酸二酯酶Ⅳ抑制水平的上升而上升（回歸方程斜率為0.484，CI：0.262~0.706，P=2×10-5）。根據(jù)PK/事件發(fā)生時間模型分析的預(yù)測，采用250μg增量滴定的受試者的停藥率顯著低于500μg每天一次或每隔一天一次的受試者，而其至停藥時間也顯著長于后兩者（P=0.0014）。

Martinez FJ等人發(fā)表在Am J Respir Crit Care Med.的文章對羅氟司特的兩項多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照臨床試驗-REACT (NCT01329029) and RE2SPOND (NCT01443845)-進(jìn)行了pooled分析。在整體的ITT人群中（n=4287），羅氟司特組中至重度發(fā)作次數(shù)與重度發(fā)作次數(shù)分別較安慰劑組降低12.3%（率比： 0.88 [95% CI: 0.80-0.97], p=0.0086）與16.1（率比：0.84 [95%CI：0.71-0.99], p=0.0409）。若受試者在前一內(nèi)有過因為發(fā)作而住院治療的經(jīng)歷，或前一年內(nèi)有過兩次以上的發(fā)作，或基線嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量≥150×106/L或≥300×106/L，則羅氟司特降低中至重度發(fā)作的效果最為顯著，四種情況的率比依次為0.74(95%CI：0.63-0.88， p=0.0005) 、0.79(95%：0.65- 0.96, p=0.0160) 、0.81 (95%：0.71-0.93，p=0.0020) 與0.77(95%：0.61- 0.97，p=0.0264)。重度發(fā)作的降低也觀察到的類似的情況。對于先前有過住院經(jīng)歷而且基線嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量≥150×106/L或≥300×106/L的受試者而言，羅氟司特組的中至重度發(fā)作率分別較安慰劑組降低34.5% (率比：0.65 [95%CI：0.52-0.82], p=0.0003)與42.7% (率比：0.57 [95%CI：0.37-0.88], p=0.0111)。

Kardos P等人在Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.雜志發(fā)表了兩項前瞻性、非干預(yù)性研究（DINO與DACOTA）的結(jié)果。此兩項研究旨在評價羅氟司特500μg添加療法治療6個月對COPD患者健康狀態(tài)與生物質(zhì)量的影響，分別有5462名與3645名受試者報名參加，其中3274名與916名受試者分別完成了DINO與DACOTA試驗。幾乎所有受試者都患有極嚴(yán)重的氣道阻塞，DINO與DACOTA試驗基線處臨床COPD問卷（CCQ）的平均總分分別為3.9分與3.7分。整體而言，DACOTA與DINO試驗中的提前停藥率分別為33.8%與30.6%。而項試驗的CCQ評分均較基線有顯著性與臨床相關(guān)性改善（DINO與DACOTA分別較基線平均變化1.36與0.91，兩者都P<0.001）。治療6個月后，COPD評估測試（CAT）得分的變化說明受試者的COPD癥狀從重度（21~30分）損傷降低至了中度損傷（11~20分）。DACOTA試驗中，使用呼吸擴張劑后的FEV1平均增加了202mL（P<0.001）。兩項研究中最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心與體重減輕。

Rogliani P等人發(fā)表在Pulm Pharmacol Ther.的一項先導(dǎo)性臨床試驗評價了16名重度COPD患者在格隆溴銨治療2周后添加羅氟司特（N=8）或環(huán)索奈德（N=8）治療8周后對其肺容量與運動耐受性的影響。雖然添加治療8周后，最低FEV1值與使用支氣管擴張劑后的FEV1值均有所增加，但增加幅度較小，因此不具有顯著性。此外，在格隆溴銨的基礎(chǔ)上添加羅氟司特或環(huán)索奈德均不能改善受試者的IC與步行距離。

我國延安人民醫(yī)院的研究人員發(fā)表在Medicine (Baltimore).的一項研究評價了羅氟司特對中國COPD患者的有效性與安全性。該項研究納入了120名COPD患者，以1:1的比例隨機分為兩組，分別用每天一次羅氟司特500μg或安慰劑治療12周后，與安慰劑相比，羅氟司特能顯著改善受試者FEV1（P<0.01）、FVC（用力肺活量P<0.01）、FEF25-75%（25%-75%肺活量的呼氣流速P<0.01）與SGRQ（圣喬治呼吸問卷得分P<0.01）較基線的變化情況。但羅氟司特組的不良反應(yīng)發(fā)生率也高于安慰劑組，主要的不良反應(yīng)包括上呼吸道感染（21.7% vs 11.7%）、腹瀉（13.3% vs 10.0%）、厭食（8.3% vs 6.7%）等。

5.2 薈萃分析

Shen LF等人發(fā)表于Ir J Med Sci.的文章對羅氟司特治療COPD的有效性與安全性進(jìn)行了薈萃分析，該項分析納入了11項隨機化對照研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，羅氟司特能顯著改善使用支氣管擴張劑前的FEV1（用力呼吸量，標(biāo)準(zhǔn)化差異為0.621 ± 0.161; 95% CI 0.306~0.936, p < 0.001）與使用支氣管擴張劑后的FEV1（標(biāo)準(zhǔn)化差異為0.563 ± 0.149, 95% CI 0.270~0.855, p < 0.001）。此外，羅氟司特還較安慰劑更有利于降低COPD的發(fā)作次數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)化差異為0.099 ± 0.020, 95% CI 0.061~0.138; p < 0.001）與受抑制氣道炎癥（suppressed airway inflammation，標(biāo)準(zhǔn)化差異為1.354 ± 0.260, 95% CI 0.845~1.862, p < 0.001）。然而與此同時，羅氟司特組的不良反應(yīng)發(fā)生率也高于安慰劑組，其中腹瀉與減重不良反應(yīng)的率比分別為2.945（95% CI 2.453~3.536, p < 0.001）與3.814（95% CI 3.091~4.707, p < 0.001）。

5.3 臨床前研究

我國南方醫(yī)科大學(xué)的研究人員發(fā)表于Cell Proliferation 雜志的一項細(xì)胞研究證實，作為一種磷酸二酯酶Ⅳ抑制劑，羅氟司特與順鉑聯(lián)合用藥后能抑制卵巢癌OVCAR3與SKOV3細(xì)胞的細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡，并將其細(xì)胞周期滯留于G0/G1期。羅氟司特還能誘導(dǎo)卵巢FtMt的表達(dá)、cAMP與PKA的表達(dá)，以及CREB的磷酸化反應(yīng)，而上述作用可被H89所抑制。如果下調(diào)CREB則可抑制羅氟司特增強卵巢癌細(xì)胞對順鉑的敏感性的效果，同時抑制羅氟司特誘導(dǎo)的FtMt表達(dá)與CREB磷酸化反應(yīng)。此外，羅氟司特還可逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥性卵巢癌細(xì)胞株對順鉑的耐藥性，并誘導(dǎo)其中的FtMt表達(dá)與cAMP/PKA/CREB活化反應(yīng)，同樣的，用H89處理或下調(diào)CREB均可抑制羅氟司特所誘導(dǎo)的上述變化。體內(nèi)研究顯示，羅氟司特能抑制動物模型中SKOV-3或其順鉑耐藥株的進(jìn)展。

動物模型研究顯示，大腦內(nèi)的磷酸二酯酶Ⅳ（PDE4）被抑制后可改善動物的認(rèn)知功能，Takano A等人發(fā)表于Mol Imaging Biol.的一項研究采用正電子成像術(shù)（PET）考察了羅氟司特以3.6μg~200μg/kg的劑量靜脈注射后對恒河猴腦部PDE4的占領(lǐng)率。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PDE4占領(lǐng)率的增加顯示出劑量依賴性與血漿濃度依賴，然而即使在最大的給藥劑量（200μg/kg）下，羅氟司特對腦部PDE4的占領(lǐng)率也低于50%。

Santiago A等人發(fā)表于Neuropharmacology的文章將大鼠用慢性腦低灌注處理之后腹腔內(nèi)注射羅氟司特0.003與0.01mg/kg，每天一次，連續(xù)29天。研究人員在CCH后的第7、14與21天采用厭惡徑向迷宮法（AvRM）評價了動物的記憶功能，并采用Nissl 與Kluver-Barrera染色法分別考察了羅氟司特對海馬神經(jīng)退化與白質(zhì)損傷的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，反復(fù)用羅氟司特處理能恢復(fù)CCH所誘導(dǎo)的認(rèn)知功能損傷，但無法逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)退化。在用羅氟司特處理的大鼠的視束內(nèi)白質(zhì)損傷也有所緩解。體外研究顯示，羅氟司特能升高含髓鞘的原發(fā)性小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Arg-1基因表達(dá)水平。

El-Ashmawy NE等人發(fā)表于Int Immunopharmacol.的一項研究考察了羅氟司特對右旋糖酐硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的大鼠潰瘍性結(jié)腸炎（UC）模型的抗炎作用，并探討了可能的分子機制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羅氟司特能延長所述UC模型的結(jié)腸長度，預(yù)防體重減輕，并改善結(jié)腸的組織學(xué)評分，從而能緩解結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。此外，羅氟司特還能通過降低結(jié)腸內(nèi)的TNF-α濃度、NO與MPO活性，并下調(diào)下調(diào)iNOS基因的表達(dá)水平，從而抑制UC模型中的炎癥性應(yīng)答。羅氟司特處理組的cAMP水平也顯著低于空白對照組。

Peng S等人發(fā)表于Cell Physiol Biochem.的一項研究將分離自大鼠的海馬神經(jīng)元分別用七氟烷或七氟烷+羅氟司特處理，從而考察羅氟司特對海馬神經(jīng)元的保護作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羅氟司特能促進(jìn)cAMP的釋放，并下調(diào)PDE-4的蛋白表達(dá)。羅氟司特單獨處理（1μg）不影響海馬神經(jīng)元的活力與凋亡水平，但卻能升高七氟烷處理的神經(jīng)元的細(xì)胞活力，并降低其凋亡水平。此外，羅氟司特還能使被七氟烷所滅活的MEK/ERK通路得以恢復(fù)。

原標(biāo)題：【獨家】那些年，我們追過的明星藥之羅氟司特