文丨趙琨

編者按：此文為藥渡咨詢“新藥研發(fā)立項中的戰(zhàn)略考量及決策因素”系列的第二篇。此系列文章中，不再闡述新藥研發(fā)立項中的常規(guī)分析維度，如靶點選擇、流行病學(xué)、臨床未滿足需求、市場現(xiàn)狀及趨勢等。我們將介紹一些容易被忽視的、并且可能現(xiàn)在或?qū)砟苡绊懏a(chǎn)品立項價值評估的分析角度和方法，啟發(fā)大家思考。

藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合的邊緣學(xué)科，它研究遺傳因素對藥物代謝動力學(xué)的影響，尤其是在發(fā)生異常藥物反應(yīng)中的作用。臨床醫(yī)生在使用某些藥物時，必須遵循因人而異的用藥原則。因為在群體中，不同個體對某一藥物可能產(chǎn)生不同的反應(yīng)，甚至可能出現(xiàn)嚴重的不良副作用，這種現(xiàn)象稱為個體對藥物的特應(yīng)性（idiosyncracy）。特應(yīng)性產(chǎn)生的原因相當(dāng)部分取決于個體的遺傳背景。

從目前的應(yīng)用來看，新藥研發(fā)過程中藥物遺傳學(xué)可以提供如下的幫助：

1、幫助搭建研發(fā)項目組合

無論大型綜合藥企，還是小型研發(fā)機構(gòu)，a balanced portfolio都是至關(guān)重要的。在早期項目評估階段，有的公司從藥品或技術(shù)角度出發(fā)（如小分子、生物藥、RNAi等）搭建項目組合，而有的公司利用領(lǐng)域優(yōu)勢（如免疫疾病、兒童疫苗、罕見病）進行搭建。藥物遺傳學(xué)能否成為項目組合評估的另一個重要參考維度呢？

已經(jīng)很多的先例，就是在立項研發(fā)階段納入了遺傳學(xué)的評價指標，幫助藥品成功上市，并且尋找到準確的適應(yīng)癥，比如：

2、幫助識別非目標靶點或者新作用機制

藥物發(fā)現(xiàn)的主要挑戰(zhàn)之一是找到具有區(qū)別于標準治療的新型作用機制和靶標。然而，在實踐中往往會不可避免地，產(chǎn)生“路燈效應(yīng)”問題--藥物研發(fā)人員傾向于尋找最容易的領(lǐng)域（例如，生物學(xué)已知的領(lǐng)域和有良好的臨床前模型的領(lǐng)域）來尋找新的目標。由于藥物遺傳學(xué)提供了一種無偏見的方法來發(fā)現(xiàn)新的目標，這對于發(fā)現(xiàn)新機制非常重要。但是目前該方法實際的被運用還存在很大的難度，期待更多基礎(chǔ)性研究的開展。

例如，LRRK2基因和帕金森病，已經(jīng)在患有晚發(fā)性帕金森病的家族中鑒定出超過100個LRRK2基因突變。然而，尚不清楚LRRK2突變?nèi)绾螌?dǎo)致運動和平衡問題，特別是應(yīng)該使用什么藥效學(xué)生物標志物來測量人類臨床試驗中的LRRK2靶標參與。

3、提供一個客觀的，有針對性的參照點

研發(fā)立項之前，我們需要問自己，你所研發(fā)的產(chǎn)品有沒有治療假設(shè)的人類學(xué)證據(jù)，適應(yīng)癥和那些特定的MOA有沒有因果關(guān)系？如果能通過藥理學(xué)、藥物遺傳學(xué)得到證明。那么它在II / III期臨床試驗中具有更大的成功概率（POS）。

藥物遺傳學(xué)應(yīng)用的目的之一就是要根據(jù)病人藥物作用相關(guān)蛋白的基因型來選擇合適的藥物及合適的劑量，從而最大程度的提高藥物的治療效應(yīng)，減少藥物的毒副作用。實現(xiàn)以基因為導(dǎo)向的個體化藥物治療，為臨床藥物的個體化治療提供重要的理論基礎(chǔ)。對新藥研發(fā)具有重要的指導(dǎo)作用。

部分參考文獻：

百度百科

GeneticsHome Reference

Robert M. Validating therapeutic targetsthrough human genetics [J]. Nature Reviews DrugDiscovery , 2013 , 12 (8) :581-594.