百?。˙iogen）近日在阿根廷門多薩舉行的第23屆世界肌肉協(xié)會（WMS）年會上公布了脊髓性肌萎縮癥（SMA）藥物Spinraza（nusinersen）II期臨床研究NURTURE新的分析數(shù)據(jù)。該研究是一項正在進行的開放標簽、單組療效和安全性研究，共入組了25例經(jīng)基因檢測診斷為SMA的嬰兒，并在疾病癥狀前階段給予了Spinraza治療。

此次中期分析評估了SMA患兒的存活率和呼吸干預率。在分析時，所有SMA患兒年齡均在14個月以上。參與研究的25例患者中，有15例攜帶2個拷貝SMN2基因，這些患者可能發(fā)展為一種致命性的早發(fā)型SMA（又名1型SMA）；另有10例攜帶3個拷貝SMN2基因，這些患者通常發(fā)展為2型或3型SMA，這2種類型SMA患者可能永遠無法行走或隨著時間的推移會失去這種能力。

截止2018年5月，該研究中所有25例患者均存活，無需氣管造口或永久通氣。此外，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）兒童運動里程碑，25例患者中有22例能夠在得到幫助的情況下獨立行走，所有（25例）患者能夠在沒有支撐的情況下坐立。

此次分析中，研究人員還采用費城兒童醫(yī)院嬰兒神經(jīng)肌肉性疾病測試（CHOP INTEND）對所有SMA患兒的運動技能進行了測試。CHOP INTEND是一種評價工具，考慮了16種不同類型的運動，用于SMA患兒一般運動功能的測量，總評分在0-64分。結果顯示，這25例患者中，攜帶3個拷貝SMN2基因的患者平均CHOP-INTEND評分為62.6，攜帶2個拷貝SMN2基因的患者平均CHOP-INTEND評分為61.0。研究中沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。

此次WMS年會上，百健還公布了來自Spinraza臨床研究中300多名SMA患者以及不患有SMA的對照組血漿中磷酸化神經(jīng)絲蛋白重鏈（pNF-H）水平的比較，包括NURTURE研究中的這25例SMA嬰兒。數(shù)據(jù)表明，Spinraza治療與SMA患者血漿中pNF-H水平快速下降有關，隨后pNF-H穩(wěn)定在接近健康對照組的水平。這些結果是百健正在進行工作的一部分，以確定和驗證生物標志物，提供對SMA疾病進展的洞察。

百健臨床開發(fā)高級醫(yī)學主任Wildon Farwell表示，來自NURTURE的研究結果表明，早期診斷并采用Spinraza干預治療，具有極大地改變SMA進程的潛力。這些數(shù)據(jù)是截至目前有關SMA患者在癥狀前階段開始干預治療可用數(shù)據(jù)的最長跨度，數(shù)據(jù)表明早期使用Spinraza治療的SMA患兒可以達到在沒有治療的情況下可能無法達到的兒童運動里程碑。我們正在繼續(xù)開發(fā)工具來指導臨床研究，同時也對神經(jīng)絲蛋白作為SMA生物標志物的潛力感到鼓舞，這將進一步擴大對這種罕見疾病的科學理解，更重要的是，了解它對SMA患者的潛在影響。

Spinraza：全球首個SMA治療藥物，2022年全球銷售將達到14.6億美元

SMA是一種罕見的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，其特征是脊髓和下腦干中運動神經(jīng)元的丟失，導致嚴重和進行性肌肉萎縮和虛弱。最終，SMA患者可能喪失行走能力、難以完成諸如呼吸和吞咽這些維持生命的最基本功能，需要重大的醫(yī)療干預和護理人員援助。如果不進行治療，大多數(shù)患有最嚴重疾病的SMA嬰兒在沒有呼吸道干預的情況下無法活到2歲。

SMA的病因是由于在SMN1基因中出現(xiàn)的基因變異（缺失或突變），導致患者無法生成足夠的運動神經(jīng)元生存（SMN）蛋白，而SMN蛋白對維持運動神經(jīng)元的存活至關重要。SMA嚴重程度與患者體內SMA蛋白水平相關。1型SMA是最嚴重的類型，患者體內產(chǎn)生的SMN蛋白非常少，在無支撐的情況下無法坐立，如果沒有呼吸輔助，無法活過2歲。2型和3型SMA患者體內可產(chǎn)生相對更多的SMN蛋白，嚴重程度不及1型SMN，但仍會改變患者的生命軌跡。

據(jù)了解，Spinraza由百健與反義RNA療法領導者Ionis合作開發(fā)，雙方于2011年達成戰(zhàn)略合作，百健在2016年行使選擇權獲得了該藥開發(fā)、制造和商業(yè)化的全球獨家權利。Spinraza是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，通過與SMN2基因轉錄形成的mRNA相結合，改變mRNA的剪接過程，從而增加正常SMN蛋白的表達量。因此，Spinraza可以在SMN1基因失活的SMA患者身上增加正常SMN蛋白的水平，從而維持運動神經(jīng)元的生存。

Spinraza于2016年底獲得美國FDA批準，成為全球首個治療SMA的藥物，該藥通過鞘內注射給藥，將有效成分直接遞送到圍繞脊髓的腦脊液（CSF），而脊髓是SMA患者由于SMN蛋白水平不足而發(fā)生運動神經(jīng)元變性退化的部位。截至目前，Spinraza已獲美國、歐盟、日本、巴西等國批準。百健也已向其他國家提交了Spinraza的上市監(jiān)管文件。截止今年6月30日，包括臨床項目中的患者在內，全球已有5000多例SMA患者正在接受Spinraza治療。

作為全球首個SMA藥物，業(yè)界對Spinraza的商業(yè)前景也十分看好。根據(jù)百健發(fā)布的2017年財報，Spinraza上市一年大賣8.84億美元。醫(yī)藥領域知名市場調研機構EvaluatePharma預測，Spinraza在2022年的全球銷售額將達到14.6億美元。（詳見新浪醫(yī)藥文章：盤點-2017年預計上市的重磅藥物Top15）

不過，SMA領域存在的未滿足醫(yī)療需求所造就的重磅商業(yè)潛力同樣也吸引了其他制藥公司的目光，包括羅氏和諾華在內的制藥巨頭均在積極推進SMA領域的新藥研發(fā)。在此次WMS年會上，雙方公布了比Spinraza更為積極的療效數(shù)據(jù)。目前，羅氏的口服藥物risdiplam和諾華的基因療法AVXS-101均已處于III期臨床開發(fā)，有分析師指出，這2款相對Spinraza具有明顯的療效優(yōu)勢，同時口服和基因療法相對Spinraza每4個月一次鞘內注射更具用藥便利性，這2款藥物上市后，將很快對百健的重磅產(chǎn)品Spinraza形成夾擊之勢。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

文章參考來源：

1、NEW SPINRAZA? (NUSINERSEN) DATA PRESENTED AT ANNUAL CONGRESS OF THE WORLD MUSCLE SOCIETY DEMONSTRATE BENEFITS IN TREATING PRESYMPTOMATIC INFANTS WITH SPINAL MUSCULAR ATROPHY

2、Roche and Novartis confirm dual threat to Biogen’s biggest growth driver