2018年8月，美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA共批準5個新分子實體藥物（NME），分別是治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病的Patisiran、治療復(fù)雜腹腔感染的Eravacycline、治療艾滋病的Doravirine、治療艾滋病的復(fù)方藥物Doravirine/ Lamivudine/ Tenofovir Disoproxil Fumarate和用于女性避孕的復(fù)方藥物醋酸烯諾孕酮/炔雌醇（Nestorone Acetate/ Ethinyl Estradiol）。FDA首批2個生物制品，分別是治療遺傳性血管性水腫的Lanadelumab單抗、治療血友病A的Damoctocog alfa pegol。中國國家藥品監(jiān)督管理局NMPA（原CFDA）批準1個1類新藥，即治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的馬來酸吡咯替尼（Pyrotinib Maleate）。

1、Patisiran

Patisiran于2018年8月10日獲得FDA批準上市，用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病（hATTR amyloidosis）成人患者，商品名為Onpattro®。Patisiran最初由Alnylam Pharmaceuticals研發(fā)，2012年授權(quán)給健贊（賽諾菲子公司）。該化合物分別在歐盟（2011年）、美國（2017年）獲得用于治療淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病的孤兒藥資格[1]。

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)?。╤ATTR amyloidosis）是一種常染色體顯性突變疾病，具有確診難度大、進展速度快和致命的特點。正常TTR蛋白由肝臟合成，并負責(zé)維他命A的轉(zhuǎn)運。突變導(dǎo)致TTR蛋白錯誤折疊，并以淀粉樣纖維的形式沉積在神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腸胃道等器官組織，造成病人感覺、運動和自主神經(jīng)功能障礙。目前，已發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致該病的120多種基因突變，具有明顯的種族和地域分布特點。hATTR病變影響著世界上50000多位病人，除此之外，尚存在很多未確診或誤診為其他病的潛在患者[2]。

Patisiran是一種靶向TTR信使RNA （TTR mRNA）的反義寡核苷酸（ASO），可以抑制人轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）的生成。Patisiran選擇性結(jié)合并降解TTR mRNA，使得血清中的TTR蛋白含量及組織中沉積的TTR含量明顯減少[3]。

Pattisiran的獲批是基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的臨床三期試驗（NCT 01960348），納入225個病人（Pattisiran和安慰劑2:1分組），歷時18個月。該試驗的主要終點為改良神經(jīng)病變損害評分（mNIS+7），次要終點為Norfolk糖尿病神經(jīng)病變生活質(zhì)量評分（Norfolk QoL-DN）、10米步行測試、體重指數(shù)mBMI。試驗結(jié)果顯示：Patisiran和安慰劑組的mNIS+7評分差值達-34.0分（p<0.001），Norfolk QoL-DN差值為-21.1（p<0.001），10米步行差值為0.31（p<0.001），體重指數(shù)mBMI差值為116（p<0.001）。Patisiran治療組的主要和次要終點均得到顯著改善[4]。

Patisiran作為美國首個批準用于治療hATTR的RNAi藥物，與歐盟批準的Inotersen一起為RNAi藥物的研發(fā)提供了更多的借鑒意義。對于基因突變位點較多以及難以成為靶點的蛋白質(zhì)，可以將mRNA作為藥物靶點，利用靶向RNAi技術(shù)進行治療。從上世紀90年代RNAi干擾現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，到首個基于RNAi的藥物獲批，用了將近30年的時間。Intersen和Patisran的獲批，意味著RNAi藥物的時代已經(jīng)到來。

2、Nestorone Acetate/Ethinyl Estradiol

Nestorone Acetate/ Ethinyl Estradiol（醋酸烯諾孕酮/炔雌醇）作為復(fù)方藥物，于2018年8月10日獲得FDA批準上市，用于預(yù)防意外懷孕，商品名為Annovera®。其中，Nestorone Acetate是首次作為NME分子獲批。Annovera®由Population Council研發(fā)銷售[5]。

在美國約有一半以上的懷孕屬于意外，這可能導(dǎo)致孕婦未能及時接受產(chǎn)檢，低出生體重兒增多，嚴重影響母嬰的身心健康。此外，意外懷孕還會增加中低收入家庭的經(jīng)濟負擔(dān)。長效避孕藥物可以增加女性的選擇，對于資源匱乏的地區(qū)尤為重要[6]。

Nestorone Acetate（醋酸烯諾孕酮）是一種孕激素受體抑制劑，通過抑制排卵實現(xiàn)避孕作用。Ethinyl Estradiol（炔雌醇）可以增強Nestorone Acetate（醋酸烯諾孕酮）的避孕效果，并防止子宮內(nèi)膜不規(guī)則脫落[7]。

Annovera®的獲批是基于兩項國際多中心臨床三期試驗，納入18~40歲育齡婦女共計2308位，試驗周期1年（NCT00263341，NCT00455156）。結(jié)果顯示主要終點Pearl指數(shù)為2.98，直接使用Annovera®藥物可以達到97.3%的有效避孕率[8]。

由于Annovera®使用方便，作為長效藥物，不需要復(fù)雜的存儲設(shè)備。對于低資源的發(fā)展中國家女性而言，是一種更好的避孕替代產(chǎn)品。

3、Lanadelumab

Lanadelumab由Dyax公司（已被Shire收購）研發(fā)，于2018年8月23日獲FDA批準上市，用于治療12歲及以上的遺傳性血管性水腫（HAE），商品名為Takhzyro®。該單抗藥物曾先后被FDA（2013年）、EMA（2015年）認證為治療HAE的孤兒藥，并于2015年被FDA認證為治療HAE的突破療法[9]。

遺傳性血管性水腫（HAE）是一種罕見的遺傳病，影響世界上1/10000~1/50000的人。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的血管性水腫，常見于腹部、面部、手、腳、生殖系統(tǒng)、喉嚨等各個器官組織。喉部發(fā)作往往會阻礙空氣流通，增加了患者的窒息風(fēng)險[10]。在2009年以前，病人可以選擇的治療方案極其有限，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。目前常見的藥物主要是通過不同的靶點途徑，降低緩激肽的產(chǎn)生或者抑制其生理作用[11]。

血漿激肽釋放酶將高分子量激肽原（HMWK）裂解并釋放出緩激肽，而緩激肽作為血管擴張劑，造成血管水腫。Takhzyro®是一種靶向于血漿激肽釋放酶的全人源單克隆抗體，可以抑制該酶的蛋白水解活性[12]。

Takhzyro®的獲批是基于一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床三期試驗（NCT02586805），主要療效終點為水腫發(fā)作次數(shù)。每4周給藥150 mg組、每4周給藥300 mg組、每2周給藥300 mg組與安慰劑組相比，發(fā)作次數(shù)分別降低了76%（p﹤0.01）、73%（p﹤0.01）、87%（p﹤0.01）。在臨床實驗中未出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴重不良事件[12]。

Takhzyro®作為首個預(yù)防HAE發(fā)作的單克隆抗體藥物，將為HAE患者提供一種不同于其他上市HAE藥物的治療選擇，有望改變這一罕見疾病的臨床治療模式。

4、Eravacycline

Eravacycline于2018年8月27日獲得FDA批準，用于治療18歲以上的復(fù)雜腹腔感染患者。該藥由Tetraphase公司研發(fā)銷售，商品名為Xerava®[13]。

復(fù)雜腹腔感染主要包括闌尾炎、膽囊炎、憩室炎、胃/十二指腸穿孔、腹腔膿腫和腹膜炎等，由多種病菌感染引起[14]。復(fù)雜腹腔感染通常表現(xiàn)為組織創(chuàng)傷性損傷，并誘發(fā)膿腫及腹膜炎，手術(shù)干預(yù)和抗生素藥物是常見的治療措施。然而，抗生素耐受性正成為多病原微生物感染炎癥的治療挑戰(zhàn)，也激發(fā)了很多新型抗生素藥物的開發(fā)[15]。

Eravacycline屬于四環(huán)素類抗菌藥物，通過與細菌的30S核糖體亞基結(jié)合，抑制細菌多肽鏈延伸[13, 16]。

Xerava®的批準是基于兩項隨機、雙盲、陽性對照、國際多中心的臨床三期試驗（NCT01844856，NCT02784704）。臨床治愈率以完全消退或癥狀顯著改善為標準。在與Ertapenem對照的臨床試驗中，Xerava®治療組的臨床治愈率為86.8%，Ertapenem治療組為87.6%；在與Meropenem對照的臨床試驗中，Xerava®治療組的臨床治愈率為90.8%，Meropenem治療組為91.2%。兩項臨床試驗中，Xerava®均顯示出較好的耐受性和較高的臨床治愈率，與已上市的陽性對照物療效相似[16]。

微生物的抗生素耐受性已經(jīng)成為全球公認的衛(wèi)生威脅，多藥物耐受性炎癥也影響著病人康復(fù)效果。Xerava®的上市為治愈復(fù)雜腹腔感染提供了新的選擇方案。

5、Damoctocog alfa pegol

Damoctocog alfa pegol由拜耳研發(fā)，于2018年8月29日獲FDA批準上市，適用于12歲以上的血友病A患者，商品名為Jivi®。該藥是一種重組人凝血因子VIII，聚乙二醇化延長了藥物的半衰期和AUC[17]。

血友病是一種遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，其中最常見的為血友病A，約占臨床的80%。血友病的臨床表現(xiàn)為外部擦傷而血流不止，以及內(nèi)部臟器、肌肉、關(guān)節(jié)等部位出血。正常的凝血過程是在一系列凝血因子作用下的級聯(lián)反應(yīng)。凝血因子VIII的缺失或含量低是血友病A的致病原因。臨床處理血友病主要是采取注射凝血因子的替代療法。相比于血液提取物的感染風(fēng)險、穿刺疼痛等，基因重組藥物更具有優(yōu)越性[18]。

Jivi®通過替代缺失或者含量低的凝血因子VIII，恢復(fù)血友病患者的凝血功能[19]。

Jivi®的批準是基于一項國際多中心、公開標簽、半隨機、非對照的臨床三期試驗（NCT01580293）。本試驗納入132位病人（預(yù)防給藥組112位，按需治療組20位），主要療效指標為年出血率ABR。結(jié)果顯示，1~2次注射可以解決兩個試驗組90%的出血事件。與按需治療組相比，每5天注射一次可以減少88.2%的出血事件（p﹤0.001）[19, 20]。

Jivi®是拜耳公司推出的第三個重組凝血因子，相比于前兩代產(chǎn)品（Kogenate FS和Kovaltry），Jivi®具有分子量小、藥效持久、可個性化用藥等特點，極大地方便了醫(yī)生和病人。

6、Doravirine

Doravirine由默沙東研發(fā)，于2018年8月30日獲FDA批準上市，商品名為Pifeltro®。Doravirine是一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI），可以與核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（NRTI）聯(lián)合使用，治療從未接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療（ART）的成年型HIV-1感染[21]。

HIV感染及艾滋病是世界性的公共衛(wèi)生難題，在中低收入國家尤其如此。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）可以有效地防止病毒增殖，讓感染者像普通人一樣生活。根據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計，全球3690萬名HIV攜帶者中，只有59%的感染者進行了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。HIV病毒侵襲CD4+ T細胞，造成免疫系統(tǒng)漸進性衰退[22]。

作為非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI），Doravirine通過非競爭性結(jié)合HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶阻止病毒復(fù)制[23]。

Pifeltro®的批準是基于兩項隨機、多中心、雙盲、陽性對照的臨床三期試（NCT02275780，NCT02403674）。在第一個臨床試驗中，Pifeltro®聯(lián)合2種NRTI藥物與陽性對照組的CD4+T細胞分別恢復(fù)到193個/mm3、186個/ mm3。在第二個臨床試驗中，Pifeltro®聯(lián)合2種NRTI藥物與陽性對照組的CD4+T細胞分別恢復(fù)到198個/mm3、188個/ mm3。兩項試驗均得到了不劣于陽性對照組的療效結(jié)果，實現(xiàn)了對病毒的有效控制[23]?；诘诙椗R床試驗，F(xiàn)DA同期批準了含有Doravirine/ Lamivudine/ Tenofovir Disoproxil Fumarate的復(fù)方藥物Delstrigo®[24]。

Doravirine是新一代的NNRTI產(chǎn)品，可用于治療HIV-1感染者。Pifeltro®和Delstrigo®的獲批為艾滋病的臨床治療提供了更多的選擇方式。

7、Pyrotinib Maleate

Pyrotinib Maleate（馬來酸吡咯替尼片）于2018年8月12日獲NMPA（原CFDA）批準上市，用于治療HER2陽性晚期乳腺癌[25]。該藥是中國首個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的HER2靶向藥物，由江蘇恒瑞研發(fā)銷售，商品名為艾瑞妮®。該藥的臨床申報按照特殊審批處理[26]，并基于臨床二期試驗的顯著療效獲得NMPA有條件批準[27, 28]。

乳腺癌是女性最常見的腫瘤疾病，全球每年約150萬位女性被診斷出乳腺癌。2015年，全世界約57萬女性死于乳腺癌，占女性癌癥死亡的15%。盡管乳腺癌更常見于發(fā)達國家，但是在其他地區(qū)正呈現(xiàn)出逐年增高的情況[29]。而根據(jù)《2015中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)》，乳腺癌已經(jīng)成為我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，約占所有女性癌癥總發(fā)病率的16.5%[27]。其中，HER2過表達是常見的乳腺癌誘發(fā)因素之一，占乳腺癌的15~20%[30]。

馬來酸吡咯替尼（Pyrotinib Maleate）是一種非可逆的酪氨酸激酶受體抑制劑，通過將受體的胞內(nèi)區(qū)ATP酶結(jié)合域的半胱氨酸殘基烷基化，使受體永久失活。吡咯替尼對ERBB家族的HER1、HER2、HER4具有廣譜性的抑制作用[31, 32]。

馬來酸吡咯替尼由于二期臨床試驗取得突破性療效而被NMPA列入優(yōu)先審評（NCT02422199，CTR20150279）。相關(guān)結(jié)果顯示：在針對經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉醇類藥物治療失敗，且復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移后化療不超過2線的乳腺癌患者，馬來酸吡咯替尼片聯(lián)合卡培他濱片（ORR為78.5%，mPFS為18.1個月），與甲苯磺酸拉帕替尼片聯(lián)合卡培他濱片（ORR為57.1%，mPFS為7.0個月）相比，患者的生存期顯著延長，具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義（p<0.0001），患者的疾病進展或死亡風(fēng)險下降63.7%（HR=0.363），且耐受性良好[32]。

馬來酸吡咯替尼（Pyrotinib Maleate）的上市，為HER2陽性乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供了新的治療手段。作為NMPA的優(yōu)先評審產(chǎn)品，從遞交上市申請到獲批僅用了10個月。該國產(chǎn)藥物的迅速獲批，將極大地激發(fā)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新活力。

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作者：王雨福