8月16日，美國(guó)著名歌手Aretha Franklin（艾瑞莎富蘭克林）因胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤逝世，這一消息讓人們?cè)俅侮P(guān)注到胰腺癌。《福布斯》雜志指出，與蘋果創(chuàng)始人喬布斯一樣，艾瑞莎富蘭克林所患的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種罕見(jiàn)的胰腺癌。

Aretha Franklin（來(lái)自linkwaylive）

根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）的數(shù)據(jù)，每年有44,330名美國(guó)人死于胰腺癌。這是一種難以對(duì)抗的癌癥，只有8.5%的患者能存活到五年。2015中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)胰腺癌患者新增9萬(wàn)例，死亡人數(shù)為7.9萬(wàn)例；2017年胰腺癌發(fā)病率居男性腫瘤第6位，女性腫瘤第7位，有逐年遞增的趨勢(shì)。

胰腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90%為起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌。常見(jiàn)腹部疼痛、消瘦、乏力、厭食等癥狀，黃疸是胰頭腫瘤的常見(jiàn)表征。目前至少有 50% 的胰腺癌患者伴有糖尿病。因胰腺癌死亡的患者中70%死于廣泛轉(zhuǎn)移性疾病，30%死亡時(shí)有轉(zhuǎn)移性疾病。胰腺癌轉(zhuǎn)移的主要部位為肝臟、腹部和肺。

胰腺癌擴(kuò)散到肝臟（來(lái)自維基百科）

除非腫瘤在早期生長(zhǎng)階段通過(guò)手術(shù)切除，否則胰腺癌幾乎無(wú)法治愈。腫瘤較小時(shí)手術(shù)切除提供最佳療效。一旦腫瘤擴(kuò)散，手術(shù)就不再適合。自從1996年第一種藥物（吉西他濱）在美國(guó)被批準(zhǔn)用于胰腺癌以來(lái)，臨床藥物開發(fā)和試驗(yàn)大量增加。

標(biāo)準(zhǔn)療法

對(duì)于多數(shù)晚期胰腺癌患者來(lái)說(shuō)，他們的預(yù)后相對(duì)較差。目前臨床的治療標(biāo)準(zhǔn)是Gemzar（注射用鹽酸吉西他濱）與Abraxane（白蛋白結(jié)合型紫杉醇）的藥物組合，該組合療法于2013年9月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。與吉西他濱單藥相比，組合療法使患者的平均生存時(shí)間增加了1.8個(gè)月（22％ vs 38％），但這種藥物組合的嚴(yán)重副作用也不小。

另一種化療方案是FOLFIRINOX[亞葉酸、氟尿嘧啶（5-FU）、伊立替康和奧沙利鉑]的藥物組合方案。2018年ASCO大會(huì)上，改良型FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）顯示出延長(zhǎng)胰腺癌患者生命長(zhǎng)達(dá)20個(gè)月。與吉西他濱相比，mFOLFIRINOX組患者的中位無(wú)疾病生存期顯著更高于吉西他濱組（12.8個(gè)月 vs 21.6個(gè)月）。在中位總生存期上，后者高出近20個(gè)月（35.0個(gè)月 vs 54.4個(gè)月）。在額外的生存收益之下，化療帶來(lái)的副作用也可控。

2018年3月，外國(guó)媒體OncLive采訪梅奧醫(yī)學(xué)中心（Mayo Clinic）醫(yī)學(xué)教授Tanios Bekaii-Saab時(shí)表示，目前胰腺癌主要的治療方案可總結(jié)為：一線療法使用吉西他濱（gemcitabine）聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-paclitaxel）。當(dāng)這種療法失敗時(shí)，患者會(huì)接受5-FU和伊立替康脂質(zhì)體注射（Onivyde）的二線療法。三線療法通常是基于鉑類藥物的方法，如FOLFOX或順鉑等。

除了化療方案，放化療（CRT）也是最常用的治療方法，通常為卡培他濱加放療的組合。然而，《美國(guó)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)》雜志上報(bào)道的3期臨床試驗(yàn)指出，對(duì)于局部晚期、不能手術(shù)的胰腺癌患者來(lái)說(shuō)，當(dāng)不再對(duì)吉西他濱或吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼有反應(yīng)后，患者接受CRT治療或相同的化療藥物，CRT并不比單獨(dú)化療更有效。

Bekaii-Saab分析目前正在使用的胰腺癌藥物時(shí)指出，“在過(guò)去幾年中，我們制定了新的策略來(lái)延長(zhǎng)患者生存期。半數(shù)患者的生存期正在超越一年，25%患者的生存期可以超過(guò)兩年。有患者帶瘤存活了三年、四年，但生存五年的患者仍不到5%，超過(guò)五年的就少有耳聞了，所以我們需要做得更好。我們正走在最終將胰腺癌與主流癌癥一樣治療效果的道路上。”

對(duì)于胰腺癌患者，新療法以及藥物聯(lián)合還會(huì)提供更多可能嗎？下面總結(jié)了近幾年胰腺癌治療的最新進(jìn)展：

免疫療法

臨床對(duì)于胰腺癌的遺傳理解正在改變和進(jìn)步，并且已經(jīng)看到了一些新療法成功。“對(duì)于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）的癌癥患者，免疫療法效果最好，因此Keytruda（pembrolizumab，派姆單抗）被批準(zhǔn)用于MSI-H癌癥。而Keytruda對(duì)于一些MSI-H的胰腺癌患者也產(chǎn)生了不可思議的療效，一名患者從該治療中獲得了完全緩解。”

2018年7月30日，BioLineRx公司宣布擴(kuò)大其與默沙東的免疫腫瘤學(xué)合作，以支持該公司的的BL-8040(CXCR4拮抗劑)與后者的PD-1抗體Keytruda聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的IIa期研究。擴(kuò)展試驗(yàn)中，三聯(lián)組合(BL-8040、KEYTRUDA聯(lián)合化療)專注于二線治療胰腺癌患者，已向監(jiān)管提交相關(guān)補(bǔ)充未見(jiàn)，計(jì)劃于2018年第四季度開始試驗(yàn)。

PARP抑制劑

MSI-H的胰腺癌是一種罕見(jiàn)的胰腺癌。而對(duì)于具有BRCA1 / 2和PALB2突變和同源重組缺陷（HRD）的胰腺癌來(lái)說(shuō)，鉑類治療和PARP抑制劑正在展現(xiàn)療效。目前研究最多的三種PARP抑制劑為veliparib（維利帕尼）、olaparib（奧拉帕尼）和rucaparib（盧卡帕尼）。Veliparib似乎是最不具有效力的，很少見(jiàn)其在胰腺癌中的單藥療效報(bào)道；olaparib和rucaparib在難治性胰腺癌患者中則表現(xiàn)出單藥活性。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，PARP抑制與BRCA基因突變之間的合成致死關(guān)系，隨后包含攜帶BRCA種系基因突變的胰腺癌患者的臨床2期試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了olaparib的療效。

Bekaii-Saab并不相信單藥PARP抑制劑會(huì)成為胰腺癌等惡性疾病的最終治療藥物，但它們會(huì)在維持階段與其他藥物組成最佳聯(lián)合療法。PARP抑制劑與基于伊立替康的藥物組合，以及脂質(zhì)體伊立替康或鉑類藥物聯(lián)合，可能是一種很好的方法。

人透明質(zhì)酸酶

由Halozyme Therapeutics開發(fā)的PEGPH20（聚乙二醇重組人透明質(zhì)酸酶），它是靶向基質(zhì)和透明質(zhì)酸（HA）的藥劑。HA通常會(huì)出現(xiàn)在人體內(nèi)，與水結(jié)合而形成凝膠。但在胰腺腫瘤中，凝膠增多會(huì)增加腫瘤內(nèi)部壓力，壓迫局部血管直至閉合。HA水平高的胰腺癌患者的預(yù)后會(huì)較差。而PEGPH20可以分解HA分子，降低腫瘤組織間的壓力，以至于在血液中循環(huán)的化療可滲透到腫瘤內(nèi)，并最大限度地殺死腫瘤細(xì)胞。這是一個(gè)偉大的概念，看起來(lái)非常有前景。

在一項(xiàng)Ⅱ期研究（HALO-109-202）中，研究者將晚期胰腺癌患者隨機(jī)分配接受標(biāo)準(zhǔn)治療（一線聯(lián)合化療），加或不加PEGPH20。根據(jù)藥物的靶向目標(biāo)、患者腫瘤中富含HA的水平進(jìn)行分層分析后結(jié)果顯示，在80例HA水平很高的腫瘤患者中，加入PEGPH20到化療方案中，患者疾病進(jìn)展平均延遲9.2個(gè)月；單純化療的疾病進(jìn)展延遲5.2個(gè)月，晚期胰腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)了4個(gè)多月。

干細(xì)胞抑制劑

Boston Biomedical公司開發(fā)的干細(xì)胞抑制劑napabucasin（BBI-608）似乎通過(guò)降低對(duì)胰腺癌細(xì)胞的化藥增敏能力來(lái)抑制和殺死腫瘤。該藥物是一種靶向STAT3的干細(xì)胞抑制劑，可以阻斷STAT3驅(qū)動(dòng)的基因轉(zhuǎn)錄和癌癥干細(xì)胞的形成。癌癥干細(xì)胞具有高致瘤性，與癌癥的耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有密切聯(lián)系。美國(guó)FDA2016年11月批準(zhǔn)napabucasin用于治療胰腺癌。如果該藥物聯(lián)合化療和吉西他濱、nab-紫杉醇或紫杉醇，似乎可以更有效地殺死胰腺癌細(xì)胞，并阻止它們恢復(fù)。

2016年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)發(fā)布napabucasin治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌(NCT02231723)Ⅰb期數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，napabucasin可以與吉西他濱和nab-PTX（納米顆粒型白蛋白結(jié)合紫杉醇）聯(lián)合使用，在轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中顯示出抗腫瘤活性的作用。在參與研究的37例患者中，57%的患者獲得疾病可控期延長(zhǎng)（≥24周）。

細(xì)胞療法

PharmaCyte Biotech公司使用一種特有的Cell-in-a-Box細(xì)胞封裝技術(shù)開發(fā)針對(duì)癌癥和糖尿病的靶向細(xì)胞療法。在胰腺癌治療中，Cell-in-a-Box®技術(shù)可以基因工程化人類活細(xì)胞產(chǎn)生一種酶，這種酶可以將癌癥治療前藥異環(huán)磷酰胺轉(zhuǎn)化為殺死癌癥細(xì)胞的形式。將可以產(chǎn)生這種酶的細(xì)胞膠囊植入患者腫瘤附近的血液中，然后以正常劑量的三分之一靜脈給予癌癥前藥異環(huán)磷酰胺。異環(huán)磷酰胺的致癌代謝物具有短的半衰期，因此被認(rèn)為對(duì)身體其他器官的附帶損害很小甚至沒(méi)有。

一項(xiàng)早期的1/2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析顯示，與單獨(dú)使用吉西他濱的歷史數(shù)據(jù)相比，接受Cell-in-a-Box膠囊治療患者的一年生存率是吉西他濱的兩倍，中位生存期顯著增加，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的副作用。而且在14例患者中，3例患者的晚期腫瘤尺寸減小到可以手術(shù)的程度。

該公司已經(jīng)成功完成了Cell-in-a-Box封裝細(xì)胞在“手動(dòng)復(fù)蘇”后的穩(wěn)定性研究，這些細(xì)胞將結(jié)合低劑量癌癥前藥異環(huán)磷酰胺用于治療局部晚期、非轉(zhuǎn)移性、不能手術(shù)的胰腺癌（LAPC）。

腫瘤治療電場(chǎng)

Novocure公司開發(fā)的腫瘤治療電場(chǎng)（Tumor Treating Fields）是一種獨(dú)特的物理治療方法，它使用調(diào)節(jié)到特定頻率的交替電場(chǎng)來(lái)擾亂實(shí)體瘤細(xì)胞的細(xì)胞分裂。在細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂時(shí)，某些極性蛋白需要排列在細(xì)胞的特定位置，而交替電場(chǎng)可以擾亂這些極性蛋白的運(yùn)動(dòng)，從而讓有絲分裂無(wú)法進(jìn)行，起到殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。

該公司與US Oncology Research于今年8月聯(lián)合宣布推進(jìn)PANOVA-3臨床3期試驗(yàn)。PANOVA-3將檢測(cè)瘤治療電場(chǎng)與蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱這兩種藥物構(gòu)成的組合療法，在治療無(wú)法切除的局部晚期胰腺癌患者時(shí)的療效。

大麻素

7月30發(fā)表在《Oncogene》期刊上的一篇文章指出，大麻二酚能夠抑制胰腺癌細(xì)胞產(chǎn)生抗性的信號(hào)通路，從而進(jìn)一步加強(qiáng)吉西他濱的療效。

當(dāng)攜帶胰腺癌腫瘤的小鼠接受吉西他濱和大麻二酚的組合療法后，研究人員發(fā)現(xiàn)，組合療法組小鼠的平均生存期（52.7天）幾乎是安慰劑對(duì)照組小鼠（18.6天）的三倍。

截止2018年7月7日，胰腺癌領(lǐng)域共有450項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)研究，臨床早期研究占主導(dǎo)地位——處于1期的有226項(xiàng)試驗(yàn)，處于2期的有194項(xiàng)試驗(yàn)，處于3期的有30項(xiàng)試驗(yàn)。自從2018年1月以來(lái)，胰腺癌新藥的臨床試驗(yàn)新增了73項(xiàng)，其中處于1期的有36項(xiàng)，處于2期的有27項(xiàng)，處于3期的有10項(xiàng)。對(duì)于胰腺癌這種罕見(jiàn)癌癥的治療進(jìn)展，可能會(huì)令人沮喪地緩慢，但仍有希望。

參考來(lái)源：

《Cancer statistics in China,2015》

https://www.abraxane.com/

https://www.biospace.com/article/a-glimpse-into-the-pancreatic-cancer-pipeline/

http://oncol.dxy.cn/article/86194

http://med.sina.com/article_detail_103_2_23127.html

https://en.wikipedia.org/wiki/FOLFIRINOX

https://www.halozyme.com/technology/technology/pipeline/default.aspx

http://med.sina.com/article_detail_103_2_49651.html

http://pharmacyte.com/live-cell-encapsulation/cancer/

http://med.sina.com/article_detail_103_2_51002.html

http://med.sina.com/article_detail_103_1_50056.html

http://med.sina.com/article_detail_103_2_48766.html

http://med.sina.com/article_detail_103_2_46949.html