日前，美國FDA發(fā)布了一項(xiàng)新的指南草案，建議在設(shè)計(jì)癌癥臨床試驗(yàn)時(shí)，安慰劑對照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)僅在特定情況下使用。這一草案的頒布是考慮到在隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，使用安慰劑治療血液惡性腫瘤和癌癥所面臨的倫理挑戰(zhàn)。

安慰劑指沒有藥理活性的惰性物質(zhì)，常用于雙盲、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。由于這些試驗(yàn)中的研究者和患者不知道患者會接受何種治療，可以降低試驗(yàn)偏差的可能性，減少差異患者退出試驗(yàn)的幾率，并能對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行無偏差的評估，特別是在進(jìn)行主觀評估時(shí)（例如生活質(zhì)量評估）。安慰劑對照設(shè)計(jì)在維持治療、附加試驗(yàn)（add-on trial）或輔助治療試驗(yàn)（標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理是監(jiān)測）中可能是有效的。然而，在用于治療惡性血液病和腫瘤的在研藥物雙盲隨機(jī)試驗(yàn)中使用安慰劑，卻可能帶來實(shí)際操作和倫理上的問題。

在很多情況下，由于積極治療的毒理特征，患者和研究者可以推斷出在接受哪種治療，因此使用安慰劑對照可能實(shí)際上不會起到盲法的作用。而給本可獲得標(biāo)準(zhǔn)有效治療的血液惡性腫瘤和癌癥患者使用安慰劑（非積極治療），會產(chǎn)生倫理問題。如果可能的話，活性對照（active control）通常優(yōu)于安慰劑。一種選擇是進(jìn)行開放標(biāo)簽試驗(yàn)，醫(yī)生選擇一種標(biāo)準(zhǔn)療法作為對照；另一種選擇是將在研藥物與安慰劑加入標(biāo)準(zhǔn)治療中（附加試驗(yàn)）進(jìn)行比較。

在疾病進(jìn)展或嚴(yán)重不良事件發(fā)生時(shí)，繼續(xù)對患者和研究者使用盲法會帶來額外的挑戰(zhàn)，甚至影響患者的后續(xù)治療。在這些情況下不使用盲法，將幫助患者在選擇其他治療方案時(shí)做出明智的決策。

FDA局長Scott Gottlieb博士近日發(fā)表了關(guān)于臨床試驗(yàn)改革的講話（圖片來源：FDA官方網(wǎng)站）

因此，F(xiàn)DA建議申請者在設(shè)計(jì)治療癌癥的臨床試驗(yàn)時(shí)，僅在特定情況（例如標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理是監(jiān)測）下或特定試驗(yàn)（例如附加試驗(yàn)）中使用安慰劑對照。在考慮安慰劑對照時(shí)，申請者應(yīng)該考慮以下因素：

申請者應(yīng)提供試驗(yàn)設(shè)計(jì)的理由。如果安慰劑需要通過假手術(shù)（a sham surgical procedure）或其他侵入性方法給藥（例如鞘內(nèi)給藥、重復(fù)靜脈內(nèi)給藥），理由尤其重要。

在患者疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)，F(xiàn)DA不要求在患者級別維持盲法（blinding）。除非沒有適當(dāng)?shù)闹委煼桨福現(xiàn)DA建議在疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)不使用盲法，以確?；颊攉@得最佳護(hù)理。

當(dāng)患者出現(xiàn)疑似與在研藥物有關(guān)的不良事件，或正在考慮使用一種或多種有毒性藥物，或需要使用侵入性給藥的藥物對不良事件進(jìn)行管理時(shí)，F(xiàn)DA建議不對患者和研究者使用盲法。 在這種情況下，不應(yīng)將患者從試驗(yàn)中移除。

申請者應(yīng)在提案的步驟和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中對使用盲法（包括與在研藥物相關(guān)的生理影響或不良事件是否會阻止進(jìn)行有效盲法）和不使用盲法（包括在哪些情況下不使用盲法）進(jìn)行詳細(xì)描述。

如果申請者計(jì)劃在疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或出現(xiàn)疑似不良事件時(shí)維持使用盲法，需要在知情同意書中指明該方法的風(fēng)險(xiǎn)和潛在不利之處，并且該方案也應(yīng)包括潛在風(fēng)險(xiǎn)增加的理由。

參考資料：

[1] Hematologic Malignancy and Oncologic Disease: Considerations for Use of Placebos and Blinding in Randomized Controlled Clinical Trials for Drug Product Development. Retrieved August 24, 2018, from https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM617931.pdf

[2] Need a placebo control group for your next cancer drug study? Only in certain circumstances, says FDA. Retrieved August 24, 2018, from https://endpts.com/need-a-placebo-control-group-for-your-next-cancer-drug-study-only-in-certain-circumstances-says-fda/