糖尿病巨頭諾和諾德于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2018年8月20日發(fā)布消息稱，最近完成的一項(xiàng)3a期臨床試驗(yàn)（PIONEER 5）結(jié)果顯示，口服Semaglutide對(duì)伴隨有中度腎功能損傷的2型糖尿病患者的HbA1c水平與體重的改善效果均顯著優(yōu)于安慰劑。

PIONEER 5試驗(yàn)為期26周，以先前采用二甲雙胍、磺酰脲、二甲雙胍聯(lián)合磺酰脲、基礎(chǔ)胰島素或基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療但病情未獲有效控制，而且伴有中度腎功能損傷的324名2型糖尿病患者為研究對(duì)象，比較了口服Semaglutide（14mg qd）與安慰劑在控制血糖與控制體重方面的效果。該項(xiàng)臨床試驗(yàn)采用了兩種截然不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：主要的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是根據(jù)最新的相關(guān)指南所要求的，所適用的人群包括了已經(jīng)停藥與尚在接受治療患者，以及使用了與未使用補(bǔ)救藥物的患者；而次要的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法則主要評(píng)價(jià)尚在接受治療而且未使用補(bǔ)救藥物的患者。

PIONEER 5試驗(yàn)顯示，口服semaglutide在伴有中度腎功能損傷的2型糖尿病患者中具有良好的耐受性，其耐受性特征與其他GLP-1的情況一致，其中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輕度至中度惡心，該不良反應(yīng)在口服semaglutide組與安慰劑組的發(fā)病率分別為19%與8%。兩組分別有15%與6%的受試者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停止治療。

諾和諾德的執(zhí)行副總裁兼首席科學(xué)官表示，腎損傷是2型糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，而目前適用于這一患者人群的口服藥物廖廖無(wú)幾。PIONEER 5試驗(yàn)證實(shí)了口服semaglutide對(duì)伴有腎損傷的2型糖尿病患者的安全性與有效性，從而有助于推動(dòng)口服semaglutide用于這一適應(yīng)證的行政申報(bào)工作，并最終為伴有腎損傷的2型糖尿病患者帶來(lái)福音。

Semaglutide是諾和諾德繼利拉魯肽之后推出的該公司旗下第二個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑類降糖藥，其皮下注射劑于2017年12月獲FDA批準(zhǔn)時(shí)就因?yàn)殚L(zhǎng)效與顯著的血糖控制效果，以及控制血糖以外的臨床效益，而被譽(yù)為“最好的降糖藥”。此后，諾和諾德除了繼續(xù)推動(dòng)SUSTAIN系列臨床項(xiàng)目，還積極承辦、參與或資助各種與之相關(guān)的臨床試驗(yàn)。2018年6月以來(lái)，就有二十多項(xiàng)研究見(jiàn)諸報(bào)道，從各方面對(duì)semaglutide的安全性與有效性予以了充分的論證。

除了注射劑型降糖、降體重效果令人矚目，正處于臨床試驗(yàn)階段的口服劑型也是semaglutide的又一大亮點(diǎn)，若能成功獲批上市，則有望使semaglutide成為第一個(gè)口服給藥的GLP-1受體激動(dòng)劑，在給原研公司帶來(lái)巨大商業(yè)回報(bào)的同時(shí)，也會(huì)成為廣大2型糖尿病患者的一大福音。

Semaglutide的最新研究動(dòng)態(tài)

Sharma R et al. Comparative efficacy of once-weekly semaglutide and SGLT-2 inhibitors in type 2 diabetic patients inadequately controlled with metformin monotherapy: a systematic literature review and network meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2018 Sep;34(9):1595-1603

【研究類型】綜述研究與薈萃分析，諾和諾德參與或資助，比較了每周注射（qw）一次的semaglutide與鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體-2抑制劑（SGLT-2is）對(duì)2型糖尿病患者的血糖及其他相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因子的改善效果

【主要結(jié)果】該項(xiàng)薈萃分析共納入了8項(xiàng)時(shí)長(zhǎng)≥20周的隨機(jī)化臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1.0mg qw與0.5mg qw兩個(gè)劑量的Semaglutide對(duì)HbA1c的改善效果均顯著優(yōu)于口服SGLT-2is，其中，Semaglutide 1.0mg qd 的HbA1c較基線變化值與卡格列凈及達(dá)格列凈相比的平均差值分別為-0.66% (95% CI: -0.82, -0.50%)與-1.11% (95% CI: -1.37, -0.85%)。此外，semaglutide 1.0mg qw的減重效果與改善空腹血糖的效果也顯著優(yōu)于所有的SGLT-2is，但降低收縮壓的效果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

【結(jié)論】每周一次的Semaglutide對(duì)先前單獨(dú)使用二甲雙胍但病情未獲有效控制的2型糖尿病患者的血糖控制效果顯著優(yōu)于SGLT-2is。

Carlsson Petri KC et al. Semaglutide s.c. Once-Weekly in Type 2 Diabetes: A Population Pharmacokinetic Analysis. Diabetes Ther. 2018 Aug;9(4):1533-1547

【研究類型】：人群藥代動(dòng)力學(xué)研究，諾和諾德主辦

【主要結(jié)果】該項(xiàng)研究共納入了選自NCT02054897、NCT01930188、NCT01885208、NCT01720446 與NCT02207374等臨床試驗(yàn)的1612名受試者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。所述臨床試驗(yàn)均屬于每周注射給藥一次的semaglutide的SUSTAIN研發(fā)項(xiàng)目，其時(shí)長(zhǎng)在30~104周之間不等。

該項(xiàng)人群藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在性別、年齡、人種、民族、腎功能狀態(tài)、體重與注射部位、等變量中，只有體重會(huì)顯著影響semaglutide的體內(nèi)暴露水平，而且semaglutide的暴露水平不隨時(shí)間的延長(zhǎng)而變化。少數(shù)受試者體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)semaglutide抗體，但該抗體不影響藥物的體內(nèi)暴露水平。此外，該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，0.5mg與1.0mg Semaglutide存在有比例化劑量反應(yīng)關(guān)系。

【結(jié)論】不同的人群使用semaglutide控制血糖時(shí)無(wú)需對(duì)其用藥劑量進(jìn)行調(diào)整，但這一結(jié)論仍然需要暴露-響應(yīng)分析進(jìn)行進(jìn)一步的考證。

Demmel V et al. No QTc Prolongation with Semaglutide: A Thorough QT Study in Healthy Subjects. Diabetes Ther. 2018 Aug;9(4):1441-1456

【研究類型】藥效學(xué)研究，NCT02064348，諾和諾德參與或資助，評(píng)價(jià)semaglutide對(duì)健康受體者QTc區(qū)段的影響。

【主要結(jié)果】168名健康受試者隨機(jī)分組后分別采用semaglutide（N=83）與安慰劑皮下注射（N=83），其中semaglutide的最高劑量為1.5mg，高于治療劑量。根據(jù)最后一劑1.5mg給藥后0~48小時(shí)內(nèi)記錄的11張心電圖，所有劑量（0.5mg、1.0mg與1.5mg）的semaglutide都不會(huì)延長(zhǎng)受試者的QTc區(qū)段。各劑量與各時(shí)間點(diǎn)semaglutide組減去安慰劑效應(yīng)后QTc區(qū)段的變化值均＜10ms。進(jìn)一步的暴露-響應(yīng)分析結(jié)果顯示，QTc區(qū)段的長(zhǎng)短不受semaglutide濃度的影響。Semaglutide的安全性特征與其他GLP-1受體激動(dòng)劑相似。

【結(jié)論】由于該項(xiàng)試驗(yàn)中semaglutide不延長(zhǎng)健康志愿者心臟復(fù)極所需要的時(shí)間，因此無(wú)須關(guān)注其是否會(huì)引發(fā)室性心律失常。

Bækdal TA et al. A randomized study investigating the effect of omeprazole on the pharmacokinetics of oral semaglutide. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018 Aug;14(8):869-877.

【研究類型】藥物-藥物相互作用研究，單中心、隨機(jī)化、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組研究，諾和諾德主辦，評(píng)價(jià)口服semaglutide與奧美拉唑（40mg qd）的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用

【主要結(jié)果】該項(xiàng)研究共納入54名健康志愿者，結(jié)果顯示，與semaglutide單獨(dú)給藥相比，semaglutide與奧美拉唑聯(lián)合用藥后的semaglutide體內(nèi)暴露水平有小幅上升，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。而且聯(lián)合用藥后受試者的胃內(nèi)pH值也高于semaglutide單獨(dú)給藥的情況。試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)均呈輕至中度，且大多是消化道不良反應(yīng)。

【結(jié)論】Semaglutide與奧美拉唑同時(shí)口服給藥，會(huì)升高前者的體內(nèi)暴露水平，但這種升高無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，而且也無(wú)臨床相關(guān)性，因此，兩者同時(shí)聯(lián)合口服給藥時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。

Overgaard RV. Switching from other GLP-1 receptor agonists to semaglutide - impact on HbA1c and body weight: A model-based approach. Diabetes Obes Metab. 2018 Jul 25.[Epub ahead of print]

【研究類型】基于模型的研究，諾和諾德主辦，評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)中受試者從其GLP-1受體激動(dòng)劑換用semaglutide后對(duì)其HbA1c與體重的影響。

【主要結(jié)果】該項(xiàng)研究采用semaglutide 3期臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中4項(xiàng)臨床試驗(yàn)最長(zhǎng)30周的觀察數(shù)據(jù)，分別建立了HbA1c與體重的時(shí)間進(jìn)程模型。分析結(jié)果顯示，從另一種GLP-1受體激動(dòng)劑換用semaglutide，會(huì)升高經(jīng)效力調(diào)整后的GLP-1受體激動(dòng)劑整體有效濃度，semaglutide 10mg會(huì)使HbA1c降低0.3%~0.8%個(gè)點(diǎn)，使體重降低2%~4%。若從利拉魯肽1.2/1.8mg或度拉魯肽換用semaglutide 0.25mg，則會(huì)使HbA1c出現(xiàn)短暫的惡化的現(xiàn)象。

【結(jié)論】先前使用利拉魯肽、度拉魯肽或艾塞那肽緩釋制劑控制血糖的2型糖尿病患者在換用semaglutide之后，會(huì)使其HbA1c與體重進(jìn)一步降低。雖然換用semaglutide 0.25mg的結(jié)局?jǐn)?shù)值會(huì)有小幅惡化，但卻可以通過(guò)一開(kāi)始就采用高劑量semaglutide的策略予以避免。

Lingvay I et al. A 26-Week Randomized Controlled Trial of Semaglutide Once Daily Versus Liraglutide and Placebo in Patients With Type 2 Diabetes Suboptimally Controlled on Diet and Exercise With or Without Metformin. Diabetes Care. 2018 Jul 19. [Epub ahead of print]

【研究類型】多中心、雙盲、隨機(jī)化臨床試驗(yàn)，諾和諾德參與或資助，比較每天一次的semaglutide與利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者HbA1c的影響。

【主要結(jié)果】該項(xiàng)為期26周的臨床試驗(yàn)將705名2型糖尿病患者按2:2:1的比例，隨機(jī)分入semaglutide qd、利拉魯肽 qd與安慰劑組，各組采用容量匹配的劑量進(jìn)行給藥。第26周時(shí)，semaglutide qd組受試者HbA1c較基線的變化值在-1.1% (0.05 mg) 至 -1.9% (0.3 mg)之間，利拉魯肽 qd組受試者HbA1c較基線的變化值在-0.5% (0.3 mg)至-1.3% (1.8 mg)之間，均具有劑量依賴性，而且各容量匹配的劑量下，semaglutide的效果均顯著優(yōu)于利拉魯肽。Semaglutide組與利拉魯肽組內(nèi)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是消化道不良反應(yīng)，發(fā)病率分別為32.8~54.0%與21.9~41.5%。

【結(jié)論】最高劑量的0.3mg/d的每天一次的semaglutide降低HbA1c的效果顯著優(yōu)于利拉魯肽或安慰劑，但其消化道不良反應(yīng)事件的發(fā)生率高于后兩者。

Korsatko S et al. Effect of once-weekly semaglutide on the counterregulatory response to hypoglycaemia in people with type 2 diabetes: A randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover trial. Diabetes Obes Metab. 2018 Jun 12. [Epub ahead of print]

【研究類型】單中心、隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)，諾和諾德參與或資助，評(píng)價(jià)每周一次的semaglutide對(duì)2型糖尿病患者低血糖反調(diào)控反應(yīng)的影響。

【主要結(jié)果】該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，38名正在只采用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者隨機(jī)分入semaglutide qw組與安慰劑組，12周后交換用藥，并在每個(gè)交叉期后進(jìn)行低血糖鉗夾操作。

在5.5 mmol/L PG到最低點(diǎn)的低血糖鉗夾過(guò)程中，semaglutide與安慰劑組的胰高血糖素水平變化情況相似，分別為88.3pg/mL與83.1pg/mL（估算差值為5.2pg/mL，95%CI為-7.7~18.1）。Semaglutide與安慰劑均可升高其他的反調(diào)控激素，其中semaglutide升高去甲腎上腺素與皮質(zhì)醇的程度顯著低于安慰劑。兩個(gè)治療組維持恒定鉗夾水平所需要的葡萄糖灌注速率彼此相似，說(shuō)明兩組反調(diào)控反應(yīng)水平整體上相似。最低值時(shí)semaglutide組平均低血糖癥狀評(píng)分與低血糖患者所占比例均均低于安慰劑組，但兩組認(rèn)識(shí)功能測(cè)試結(jié)果彼此相似。Semaglutide組未見(jiàn)新的安全性問(wèn)題。

【結(jié)論】Semaglutide不破壞2型糖尿病患者發(fā)生低血糖時(shí)的反調(diào)控性的胰高血糖素反應(yīng)。

Webb N et al. A Network Meta-Analysis Comparing Semaglutide Once-Weekly with Other GLP-1 Receptor Agonists in Japanese Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Ther. 2018 Jun;9(3):973-986

【研究類型】薈萃分析，諾和諾德參與或資助，比較每周一次的semaglutide與其他GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)日本2型糖尿病患者的有效性與安全性。

【主要結(jié)果】該項(xiàng)薈萃分析共納入了4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，semaglutide 0.5mgqw降HbA1c的效果[- 0.61% (12.3 mmol/mol)]、減輕體重的效果(- 1.45 kg)、降低收縮壓的效果 (- 5.03 mmHg)以及降低空腹血糖的效果(- 1.26 mmol/L)均顯著優(yōu)于度拉魯肽0.75mg qw，而semaglutide 0.5mg qw與度拉魯肽0.75mg qw治療后實(shí)現(xiàn)HbA1c 水平 < 7% (53 mmol/mol)的血糖控制效果的患者所占比例與整體低血糖風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)顯著差異。

【結(jié)論】semaglutide 0.5mg QW對(duì)日本2型糖尿病患者HbA1c、體重、收縮壓與空腹血糖的改善效果均顯著優(yōu)于度拉魯肽0.75mg qd。

Wilkinson L et al. Cost of Achieving HbA1c Treatment Targets and Weight Loss Responses with Once-Weekly Semaglutide Versus Dulaglutide in the United States. Diabetes Ther. 2018 Jun;9(3):951-961.

【研究類型】成本-效益比較研究，諾和諾德主辦，比較美國(guó)2型糖尿病患者中semaglutide qw與度拉魯肽qw治療實(shí)現(xiàn)HbA1c與體重控制目標(biāo)所需要的成本。

【主要結(jié)果】采用每周一次semaglutide治療后實(shí)現(xiàn)HbA1c控制目標(biāo)的患者多于采用每周一次度拉魯肽的效果。每名患者實(shí)現(xiàn)三重治療終點(diǎn)所需要的成本分別為11961美元（semaglutide 1.0mg qw）與15204美元（度拉魯肽 1.5mg qw），后者高出前者28%。采用度拉魯肽0.75mg qw治療實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)的成本比semaglutide 0.5mg qw高出68%。對(duì)于每名實(shí)現(xiàn)HbA1c < 7%的血糖控制目標(biāo)的患者而言，度拉魯肽1.5mg qw的成本比semaglutide 1.0mg qw高18%。

【結(jié)論】對(duì)于美國(guó)2型糖尿病患者而言，每周一次的semaglutide的成本效益特征優(yōu)于每周一次的度拉魯肽。

Rodbard HW et al. Semaglutide Added to Basal Insulin in Type 2 Diabetes (SUSTAIN 5): A Randomized, Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Jun 1;103(6):2291-2301

【研究類型】隨機(jī)化、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，諾和諾德參與，評(píng)價(jià)在基礎(chǔ)胰島素的基礎(chǔ)上添加semaglutide后的有效性與安全性。

【主要結(jié)果】該項(xiàng)研究屬于semaglutide的SUSTAIN系列臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，其納入了397名先前采用穩(wěn)定劑量的基礎(chǔ)胰島素（±二甲雙胍）但血糖未獲有效控制的2型糖尿病患者。分別采用semaglutide 0.5mg qw、1.0mg qw或安慰劑治療30周后，各組的HbA1c值（平均基線水平為8.4%）依次平均降低了1.4%、1.8%與0.1%，兩個(gè)劑量的semaglutide與安慰劑相比的P值<0.0001。semaglutide 0.5mg qw組、1.0mg qw組與安慰劑組依次有11名、14名與7名受試者出現(xiàn)嚴(yán)重的或經(jīng)血糖證實(shí)的低血糖，semaglutide兩個(gè)劑量組與安慰劑相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。三組受試者體重依次較基線減輕了3.7kg（semaglutide 0.5mg qw，與安慰劑相比P<0.0001）、6.4kg（semaglutide 1.0mg qw，與安慰劑相比P<0.0001）與1.4kg（安慰劑）。Semaglutide 0.5mg qw組與1.0mg qw組分別有4.5%與6.1%的受試者因不良反應(yīng)而提前停止治療，而安慰劑組的這一數(shù)值僅為0.8%。導(dǎo)致受試者提前停止治療的不良反應(yīng)主要是消化道不良反應(yīng)。

【結(jié)論】在基礎(chǔ)胰島素的基礎(chǔ)上添加semaglutide治療可顯著改善血糖控制效果欠佳的2型糖尿病患者的HbA1c與體重的控制效果。