我們知道免疫系統(tǒng)和癌癥息息相關(guān)。但人們通常只是認(rèn)為癌癥能麻痹免疫系統(tǒng)，逃脫后者的攻擊。而本周最新一期《科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞的失調(diào)，竟可能會(huì)直接引起癌癥。這項(xiàng)研究也得到了生物醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。

▲本文得到了同期《科學(xué)》雜志的專(zhuān)文介紹（圖片來(lái)源：《科學(xué)》）

這項(xiàng)研究最初的起因，是一種叫做珀茨－杰格斯綜合征的罕見(jiàn)疾病。這種疾病由抑癌基因STK11的突變引起，最初，患者的眼睛和嘴巴處會(huì)長(zhǎng)出深色的雀斑，并在消化道上長(zhǎng)出大量良性息肉。但到了65歲之后，這些患者的患癌風(fēng)險(xiǎn)會(huì)猛增——有超過(guò)90%的患者會(huì)出現(xiàn)胰腺癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌、以及乳腺癌等癌癥。對(duì)于這種特殊的疾病，目前我們還無(wú)藥可用。

由于STK11是一種抑癌基因，過(guò)去我們對(duì)這種疾病的研究，往往集中在其影響的細(xì)胞上。然而對(duì)于這種遺傳疾病，患者體內(nèi)幾乎所有的細(xì)胞都帶有這個(gè)突變，哪些細(xì)胞才是癌癥發(fā)作的關(guān)鍵呢？對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，我們還沒(méi)有答案。為了尋找這樣一個(gè)答案，來(lái)自加拿大與美國(guó)的一支研究團(tuán)隊(duì)做了一個(gè)巧妙的實(shí)驗(yàn)。他們?cè)O(shè)計(jì)了一種小鼠模型，并能選擇性地在不同的細(xì)胞類(lèi)型中敲除一條STK11基因。按他們的設(shè)想，在某類(lèi)細(xì)胞缺乏這個(gè)基因后，只要小鼠發(fā)病，就說(shuō)明這類(lèi)細(xì)胞對(duì)該病的發(fā)生有關(guān)鍵作用。

誰(shuí)也沒(méi)有想到，他們發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞類(lèi)型，竟然是免疫T細(xì)胞！

這個(gè)發(fā)現(xiàn)就很有趣了。我們前面提到，患者的消化道上會(huì)長(zhǎng)出許多息肉，而消化道上皮細(xì)胞的突變反倒不會(huì)引起息肉的形成?？雌饋?lái)和消化道息肉完全無(wú)關(guān)的T細(xì)胞，究竟在其中起到了怎樣的作用？

▲本研究的圖示（圖片來(lái)源：《科學(xué)》）

后續(xù)的研究首先排除了經(jīng)典的信號(hào)通路。之前，人們發(fā)現(xiàn)STK11編碼的蛋白質(zhì)參與到了AMPK的激活，而后者會(huì)抑制mTORC1的表達(dá)?？茖W(xué)家們?cè)疽詾?，STK11失活后，mTROC1的表達(dá)會(huì)上升，并影響到腫瘤的生成。但在T細(xì)胞內(nèi)抑制AMPK來(lái)促進(jìn)mTROC1的表達(dá)，并沒(méi)有導(dǎo)致息肉的生長(zhǎng)；此外，即便是抑制mTROC1，干擾潛在的疾病通路，息肉也依舊會(huì)發(fā)生?；谶@些結(jié)果，研究人員們認(rèn)為，有一條全新的信號(hào)通路參與了這種疾病的發(fā)作。

進(jìn)一步的探索則發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)與小鼠的息肉中，都會(huì)出現(xiàn)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，以及STAT3信號(hào)通路的增強(qiáng)。此外，息肉中IL-6等炎性細(xì)胞因子的水平也會(huì)增加。通過(guò)靶向這些信號(hào)通路，或是T細(xì)胞，能改善息肉的生長(zhǎng)狀況。這有望給這種疾病的治療帶來(lái)全新思路：目前，我們已經(jīng)有了一些針對(duì)STAT3的新藥分子，它們或許能為患者帶來(lái)福音。

“在實(shí)驗(yàn)室中，基礎(chǔ)科學(xué)的隨機(jī)發(fā)現(xiàn)能為疾病的原因找到新的想法，并潛在帶來(lái)新的治療方案。這個(gè)研究就是絕佳案例，”本研究的通訊作者之一Russell Jones教授說(shuō)道：“進(jìn)一步的調(diào)查表明，這并不是簡(jiǎn)單的隨機(jī)結(jié)果。小鼠的T細(xì)胞出現(xiàn)突變后，會(huì)在消化道里產(chǎn)生炎癥，催生出和珀茨－杰格斯綜合征患者類(lèi)似的息肉。”

這項(xiàng)研究讓我們得以用全新的角度去考慮免疫系統(tǒng)與癌癥的關(guān)聯(lián)，并有望找到針對(duì)消化道癌癥的方法。研究人員們稱(chēng)，他們對(duì)這樣的前景感到興奮。

本文題圖來(lái)自Pixabay

參考資料：

[1] LKB1 deficiency in T cells promotes the development of gastrointestinal polyposis

[2] Inflamed T cells and stroma drive gut tumors

[3] Rewriting our understanding of gastric tumors