這幾天，大家都在討論《我不是藥神》這部電影。影片中“格列寧”的原型即諾華的格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼片）。這款藥物最初以孤兒藥”獲批，而后逼近50億美元的年銷售峰值使其成為超級(jí)重磅炸彈藥物，可謂是醫(yī)藥工業(yè)界“野百合也有春天”的完美闡釋。

在美國(guó)，一個(gè)新藥一旦獲得FDA孤兒藥身份，將享有稅收減免、免申請(qǐng)費(fèi)、研發(fā)資助、加快審批以及上市后7年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，甚至還可能獲得一張寶貴的優(yōu)先審評(píng)券。因此從新藥研發(fā)的角度看，以孤兒藥身份進(jìn)入市場(chǎng)，享受市場(chǎng)獨(dú)占期后再拓展適應(yīng)癥，不失為一種“以奇致勝”的臨床開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略。

鑒于被FDA批準(zhǔn)的藥物相對(duì)比較容易被其他市場(chǎng)認(rèn)可，因此對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥有研發(fā)企業(yè)，若選對(duì)了適應(yīng)癥，通過(guò)申報(bào)FDA“孤兒藥資格認(rèn)定”，采取中美雙報(bào)的開(kāi)發(fā)策略，更是搶占了國(guó)內(nèi)注冊(cè)的先機(jī)，實(shí)現(xiàn)“彎道超車”。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，已經(jīng)有13款來(lái)自中國(guó)藥企的新藥拿到了17項(xiàng)FDA孤兒藥資格認(rèn)定。其中百濟(jì)神州的BTK抑制劑BGB-3111獲得3項(xiàng)，正大天晴的安羅替尼和圣諾醫(yī)藥的科特拉尼（Cotsiranib，STP705）皆獲得了2項(xiàng)FDA孤兒藥資格認(rèn)定。

獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥

石藥集團(tuán)：丁苯酞軟膠囊

ALS也叫運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、漸凍人癥，因四年前風(fēng)靡網(wǎng)絡(luò)的“冰桶挑戰(zhàn)”而被人熟知。ALS是由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性退化，導(dǎo)致四肢、軀干、胸部腹部的肌肉逐漸無(wú)力和萎縮，以及言語(yǔ)、吞咽和呼吸功能減退，直至呼吸衰竭死亡。雖然發(fā)病率很低，但ALS對(duì)病人的生活質(zhì)量及生命構(gòu)成很大威脅，目前的臨床用藥也沒(méi)有明顯效果。

丁苯酞是石藥集團(tuán)和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院合作開(kāi)發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家1類創(chuàng)新藥物，主要用來(lái)治療急性缺血性腦卒中。石藥集團(tuán)于2002年9月取得了丁苯酞原料及軟膠囊的一類新藥證書及試生產(chǎn)批件，2005年該品種正式上市，用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中。2010年4月，石藥集團(tuán)又推出了丁苯酞氯化鈉注射液。2015年丁苯酞銷售額超過(guò)15億元，是石藥集團(tuán)的重磅品種之一。

據(jù)了解，石藥集團(tuán)沒(méi)有丁苯酞的化合物專利，其膠囊和注射劑專利分別到2023和2022到期。該化合物用于急性缺血性腦卒中的專利也將于2023年到期。為延長(zhǎng)該產(chǎn)品的生命周期，石藥集團(tuán)還申請(qǐng)了丁苯酞新適應(yīng)癥、左旋丁苯酞、以及丁苯酞相關(guān)物質(zhì)制備專利。

石藥集團(tuán)：DP303c

大約15-20%的胃癌病人屬于HER2陽(yáng)性，胃食管結(jié)合部腫瘤病人屬于HER2 陽(yáng)性的比率更高。美國(guó)確診的胃癌患者總數(shù)少于20萬(wàn)人，屬于罕見(jiàn)病，但在中國(guó)、日本及南韓等亞洲國(guó)家發(fā)病率則很高。

DP303c是由一個(gè)對(duì)HER2有高度選擇性的抗體和一個(gè)細(xì)胞毒素偶聯(lián)而成，是治療HER2陽(yáng)性胃癌的新型靶向藥物。由石藥集團(tuán)自主研發(fā)，具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)，并在美國(guó)及中國(guó)等多個(gè)國(guó)家申請(qǐng)了多項(xiàng)專利。

在接種人胃癌NCI-N87細(xì)胞的小鼠模型和HER2表達(dá)的SK-BR-3細(xì)胞株中，DP303c都表現(xiàn)了很好的抗胃癌作用。因此石藥集團(tuán)認(rèn)為，DP303c可以進(jìn)一步提高胃癌的治療有效率，減少副作用及延長(zhǎng)病人的生存期。

圣諾醫(yī)藥：科特拉尼

科特拉尼（Cotsiranib）是圣諾制藥開(kāi)發(fā)的1.1類化藥（項(xiàng)目代號(hào)：STP705）。這是一種具有抗組織纖維化和抗炎癥治療效果的核酸干擾藥物，采用兩個(gè)靶標(biāo)TGF-β1和COX-2 siRNA寡核苷酸組成，發(fā)揮其組合同時(shí)抑制的協(xié)同優(yōu)勢(shì)，采用組氨酸-賴氨酸共聚多肽納米顆粒(PNP)增強(qiáng)藥物的導(dǎo)入效率和安全性，直接高效阻斷纖維化和炎癥反應(yīng)的活性。

科特拉尼用于減少增生性瘢痕已于2016年獲得美國(guó)FDA和2017年獲得中國(guó)CFDA的臨床批文，正在進(jìn)行美國(guó)IIA期臨床試驗(yàn)，中國(guó)臨床試驗(yàn)正在展開(kāi)。由于藥物作用機(jī)制明確，理論上對(duì)各種炎癥和纖維化相關(guān)的疾病具有廣泛的適應(yīng)性和良好的療效。

科特拉尼于2017年8月和12月先后被美國(guó)FDA罕見(jiàn)病產(chǎn)品開(kāi)發(fā)辦公室授予治療原發(fā)硬化性膽管炎、膽管癌的孤兒藥資格。

石藥集團(tuán)：鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體

米托蒽醌是臨床上應(yīng)用較廣的廣譜抗腫瘤藥物，由于其嚴(yán)重的心臟毒性及骨髓抑制等不良反應(yīng)，該藥的臨床應(yīng)用受到嚴(yán)重的限制。將米托蒽醌製成脂質(zhì)體製劑后，該藥的藥代、組織分布、藥效及毒性產(chǎn)生了顯著的變化，與普通制劑相比，療效及安全性顯著增加。

鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體由石藥集團(tuán)自主研發(fā)，目前國(guó)際上尚無(wú)本品種上報(bào)。石藥集團(tuán)在該項(xiàng)目上具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)，申請(qǐng)國(guó)內(nèi)專利7項(xiàng)，國(guó)際專利2項(xiàng)，并已獲得歐盟及其它10個(gè)國(guó)家的授權(quán)，美國(guó)、日本等其它7個(gè)國(guó)家在審理中。該產(chǎn)品現(xiàn)正在中國(guó)進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。

外周T細(xì)胞淋巴瘤是一組有成熟T細(xì)胞免疫表型的異質(zhì)型形態(tài)改變的侵襲性腫瘤。占所有非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)病例的7% 。鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體于2017年9月被美國(guó)FDA罕見(jiàn)病產(chǎn)品開(kāi)發(fā)辦公室授予治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的孤兒藥資格。

東陽(yáng)光藥業(yè)：伊非尼酮

伊非尼酮（yinfenidone，HEC585）是由東陽(yáng)光藥業(yè)自主開(kāi)發(fā)用于治療纖維化的1類新藥，最早于2016年6月17日向廣東省局提交了臨床申請(qǐng)，并于2016年8月23獲得CDE承辦受理，2017年3月22日被CDE批準(zhǔn)臨床，于2017年8月10日獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）。

東陽(yáng)光同步向美國(guó)FDA提交了伊非尼酮的IND臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，并于2017年2月22日獲得FDA許可開(kāi)展臨床試驗(yàn)；同年5月2日，伊非尼酮在科文斯（美國(guó)）I期臨床試驗(yàn)中心成功完成2例受試者的首次給藥。

特發(fā)性肺纖維化是纖維化疾病最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的形式，但發(fā)病機(jī)制并不明確，3年死亡率高達(dá)50%，比癌癥還可怕。在吡非尼酮上市前，特發(fā)性肺纖維化無(wú)確切有效治療藥物，只能采用肺移植和保守療法。東陽(yáng)光披露的信息顯示，體外及動(dòng)物體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)證明伊非尼酮活性優(yōu)于吡非尼酮百倍以上，同時(shí)具有很好的藥代動(dòng)力學(xué)特性及安全性，推測(cè)伊非尼酮是吡非尼酮的me better藥物。

同力生物：左旋吡喹酮

2017年6月27日，蘇州同力生物醫(yī)藥的(R)-praziquantel（左旋吡喹酮）獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療血吸蟲病。全球大約有2.5億血吸蟲感染患者。

吡喹酮是人工合成的吡嗪異喹啉衍生物，又名環(huán)吡喹酮，是一個(gè)含有等量生物活性成分（左旋異構(gòu)體）和非活性成分（右旋異構(gòu)體）的外消旋藥物。

作為世界公認(rèn)的高效廣譜抗寄生蟲藥物，吡喹酮是寄生蟲病化療史上的一項(xiàng)重大突破，是目前市場(chǎng)上治療多種寄生蟲病的首選藥物。在過(guò)去數(shù)年內(nèi)，世界衛(wèi)生組織希望通過(guò)提供吡喹酮藥物來(lái)控制全球血吸蟲病的流行，但一直面臨以下困境：

（1）有限的全球吡喹酮供應(yīng)量（小于年需求量的30%）；

（2）由于含有右旋吡喹酮造成吡喹酮片劑過(guò)大過(guò)多及令人不適的苦味，導(dǎo)致疫區(qū)兒童（~50%的受威脅人群）缺乏服藥依從性；

（3）吡喹酮生產(chǎn)的面臨越來(lái)越嚴(yán)格的環(huán)境保護(hù)壓力；

（4）生產(chǎn)、運(yùn)送無(wú)用的右旋體產(chǎn)生的額外花費(fèi)。

蘇州同力生物醫(yī)藥通過(guò)自主研發(fā)的生物酶-化學(xué)組合技術(shù)，將吡喹酮中50%無(wú)用、苦味的右旋吡喹酮去除，從而獲得了一條適合工業(yè)化放大生產(chǎn)，成本經(jīng)濟(jì)的左旋吡喹酮合成路線。

正大天晴：安羅替尼

安羅替尼是是一種VEGFR、PDGFR抑制劑，在已上市同類藥物索拉非尼基礎(chǔ)上改構(gòu)而成，由正大天晴研發(fā)團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)10余年的研發(fā)成果；具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重功效。

作為正大天晴開(kāi)發(fā)的一款1.1類新藥，安羅替尼最早于2010年7月申報(bào)，是被正大天晴和外界都寄予厚望的品種。今年6月19日，該產(chǎn)品獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。

安羅替尼的海外權(quán)益交由AdvenchenLaboratories(陳國(guó)慶創(chuàng)立的中美合資藥物研發(fā)公司）開(kāi)發(fā)。FDA在2015年12月及2017年6月，先后授予安羅替尼治療卵巢癌、軟組織肉瘤的孤兒藥資格認(rèn)定。

恒瑞醫(yī)藥：阿帕替尼

甲磺酸阿帕替尼（Apatinib Mesylate），是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)的小分子酪氨酸激酶抑制劑。

作為一個(gè)全新的小分子靶向抗腫瘤藥物，阿帕替尼通過(guò)高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制酪氨酸激酶的生成從而抑制腫瘤組織新血管的生成，用于治療晚期胃癌，且是晚期胃癌靶向藥物中唯一一個(gè)口服制劑。

阿帕替尼最初是由AdvenchenLaboratories發(fā)現(xiàn)的一個(gè)酪氨酸激酶抑制劑，而后將中國(guó)的開(kāi)發(fā)權(quán)授予江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，并成功開(kāi)發(fā)。2014年10月17獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，除中國(guó)外的獨(dú)家開(kāi)發(fā)權(quán)已授予LSK BioPartners/Bukwang。2017年6月15日，F(xiàn)DA授予阿帕替尼治療胃癌的孤兒藥資格認(rèn)定。

鴻運(yùn)華寧：抗人內(nèi)皮素受體A單克隆抗體注射液

抗人內(nèi)皮素受體A單克隆抗體注射液(GMA301)是鴻運(yùn)華寧基于自身GPCR抗體平臺(tái)開(kāi)發(fā)的靶向內(nèi)皮素受體ETa的單克隆抗體新藥，擬開(kāi)發(fā)用于WHO Group 1 型肺動(dòng)脈高壓（PAH）。在美國(guó)，GMA301以GenThera公司名義申報(bào)FDA孤兒藥資格認(rèn)定，后者是鴻運(yùn)華寧創(chuàng)始人景書謙博士在美國(guó)創(chuàng)立的公司。

2017年6月，F(xiàn)DA授予GMA301治療PAH孤兒藥資格認(rèn)定，2017年5月入選國(guó)家“十三五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)課題，2017年12月15日，正式在澳大利亞啟動(dòng)I期研究受試者招募。

肺動(dòng)脈高壓指肺動(dòng)脈壓力升高超過(guò)一定界值的一種血流動(dòng)力學(xué)和病理生理狀態(tài)，可導(dǎo)致右心衰竭。肺動(dòng)脈高壓是一種慢性、進(jìn)展性、威脅生命的罕見(jiàn)性疾病，目前無(wú)法治愈，全球患病人數(shù)大約2500萬(wàn)人，中國(guó)患者大約有100-200萬(wàn)人，而且國(guó)內(nèi)每年新增肺動(dòng)脈高壓患者數(shù)十萬(wàn)人。當(dāng)前市場(chǎng)上主流的肺動(dòng)脈高壓藥物是以波生坦、馬西替坦為主的內(nèi)皮素受體拮抗劑。全球肺動(dòng)脈高壓藥物市場(chǎng)到2017年已經(jīng)突破50億美元。

與已上市的小分子肺動(dòng)脈高壓藥物相比，GMA301是全球首個(gè)靶向內(nèi)皮素受體ETaR的單克隆抗體藥物，具有靶向性好、安全性高的優(yōu)點(diǎn)，避免了小分子ETa拮抗劑肝毒性大的缺點(diǎn)。

2018年5月11日，鴻運(yùn)華寧宣布GMA301完成在澳大利亞32例健康受試者中開(kāi)展的Ia期、劑量爬坡、藥代和安全性探索臨床研究。結(jié)果顯示：注射液給藥后，半衰期可達(dá)21天，而且安全性良好，大部分受試者未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。鴻運(yùn)華寧研發(fā)負(fù)責(zé)人透露，GMA301有望實(shí)現(xiàn)每月只需注射1次，具有給藥方面的極大便利。

依生生物： YS-ON-001

肝癌在國(guó)內(nèi)是較為常見(jiàn)的癌癥，但在美國(guó)卻歸類于罕見(jiàn)病，背后除了環(huán)境和人種差異的，主要還源自于我國(guó)肝炎病毒感染者基數(shù)的龐大導(dǎo)致肝癌發(fā)病率居高不下。

YS-ON-001是依生生物獨(dú)立開(kāi)發(fā)的具有生物免疫調(diào)節(jié)功能的大分子藥物（滅活純化狂犬病毒和PIKA佐劑的復(fù)合物），具有促進(jìn)Th-1型免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)樹(shù)突細(xì)胞 (DC)、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK)的活化和增殖、調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞由M2型向M1型極化以及下調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等功能，實(shí)現(xiàn)在打破免疫抑制狀態(tài)的同時(shí)，提升免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷功能。

在多個(gè)腫瘤模型動(dòng)物試驗(yàn)中YS-ON-001均展現(xiàn)出了非常好的療效，比如乳腺癌、肺癌、肝癌及其他惡性實(shí)體瘤。2016年10月13日，F(xiàn)DA授予YS-ON-001治療肝細(xì)胞癌的孤兒藥資格認(rèn)定。

根據(jù)依生生物公司網(wǎng)站的信息，YS-ON-001已率先在新加坡進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。但在CDE的藥物臨床試驗(yàn)等級(jí)與信息公示平臺(tái)上，暫時(shí)沒(méi)有查到Y(jié)S-ON-001的臨床登記。

百濟(jì)神州：Zanubrutinib

Zanubrutinib （BGB-3111）屬于BTK抑制劑，相比全球第一個(gè)上市的重磅BTK抑制劑伊布替尼而言，有更好的安全性、耐受性、生物利用度，更持久的疾病源抑制能力，有望成為best in class。

BGB-3111也是百濟(jì)神州所有在研新藥中推進(jìn)速度最快的產(chǎn)品，有望率先上市（見(jiàn)：有了新基友 百濟(jì)神州這樣走）。

2016年的6月23日，6月29日，7月20日，BGB-3111陸續(xù)獲得FDA的3項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定，分別用于治療套細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥和慢性淋巴細(xì)胞白血病。以上三種疾病都屬于與B細(xì)胞有關(guān)的惡性疾病。BGB-3111一舉獲得3項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定是FDA對(duì)其臨床價(jià)值的巨大肯定。

李氏大藥廠：安菲博肽

2016年的3月24日，李氏大藥廠的首創(chuàng)一類新藥安菲博肽（anfibatide）獲得FDA的孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療血栓性血小板減少性紫癜 (TTP)。

TTP是一種嚴(yán)重的彌散性血栓性微血管病，多數(shù)患者起病急驟，病情兇險(xiǎn)，如果不予治療，死亡率高達(dá)90%。目前比較有效的治療手段多為血漿置換。國(guó)外報(bào)道的發(fā)病率僅有百萬(wàn)分之一，近年來(lái)發(fā)病率呈上升狀況。

在李氏大藥廠的公開(kāi)資料中顯示，安菲博肽（anfibatide）作為一個(gè)血小板1B受體拮抗劑，在健康志愿者的試驗(yàn)中, 能有效抑制血小板凝聚，且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。在既往的臨床試驗(yàn)中，有200多名志愿者與患者接受了Anfibatide的治療，并驗(yàn)證了其具有良好的安全性。

天士力：PTX3003

PXT3003是巴氯芬、納曲酮和山梨糖醇的創(chuàng)新復(fù)方化學(xué)藥配制成的口服溶液（每天給藥兩次），是天士力從法國(guó)Pharnext引進(jìn)的項(xiàng)目。PXT3003具有多種主要作用機(jī)制：協(xié)同抑制PMP22基因過(guò)表達(dá)與髓鞘形成改善，直接神經(jīng)保護(hù)和對(duì)其他細(xì)胞類型的額外積極作用：肌肉細(xì)胞，神經(jīng)肌肉接頭和免疫細(xì)胞。

2014年，F(xiàn)DA授予PXT3003孤兒藥資格認(rèn)定，用于用于治療腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth disease type 1A）。2018年2月2日，PXT3003（受理號(hào)：JXHL1800019）直接被國(guó)家藥監(jiān)局納入優(yōu)先審評(píng)品種名單。

天士力向Pharnext投資2000萬(wàn)歐元，并在中國(guó)成立合資公司天士力國(guó)際基因網(wǎng)絡(luò)藥物創(chuàng)新中心有限公司，將Pharnext目前正在研發(fā)的PXT3003藥物在大中華區(qū)域內(nèi)的臨床實(shí)驗(yàn)、產(chǎn)品上市、制造以及銷售的權(quán)利，一次性轉(zhuǎn)讓給合營(yíng)公司。

腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth，CMT）疾病包括遺傳性、進(jìn)行性、慢性外周神經(jīng)病的異質(zhì)組。CMT1A是最常見(jiàn)的CMT類型，是一種影響歐洲和美國(guó)至少125,000人的罕見(jiàn)疾病，迄今為止，尚未批準(zhǔn)治療或?qū)ΠY藥物治療，治療包括支持性護(hù)理，如矯形器，腿部矯形器等物理性治療方式。

事實(shí)上，除了文章列入的已經(jīng)被FDA授予孤兒藥認(rèn)定資格的國(guó)產(chǎn)新藥，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)實(shí)行了以“孤兒藥”為契機(jī)的藥物開(kāi)發(fā)策略。5月21日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等五部門聯(lián)合制定了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，首次以官方名義公布了121種罕見(jiàn)性疾病（見(jiàn)：官方罕見(jiàn)病目錄背后的中國(guó)孤兒藥開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀）。這也必將促使一部分從“小適應(yīng)癥”著手的企業(yè)享受孤兒藥開(kāi)發(fā)帶來(lái)的政策紅利。