6月28日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布第5期、第6期《藥物警戒快訊》，曝光美國(guó)、歐盟、澳大利亞、加拿大、歐洲發(fā)布的10起藥物警戒信息。

其中包括“加拿大評(píng)估非典型抗精神病藥潛在的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥及全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）風(fēng)險(xiǎn)”、“加拿大評(píng)估含釓對(duì)比劑腦部沉積風(fēng)險(xiǎn)以及潛在的腦和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)”、“美國(guó)警告拉莫三嗪嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)”等。

藥物警戒快訊 第5期（總第181期）

內(nèi)容提要

加拿大評(píng)估非典型抗精神病藥潛在的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥及全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）風(fēng)險(xiǎn)

加拿大評(píng)估含釓對(duì)比劑腦部沉積風(fēng)險(xiǎn)以及潛在的腦和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

加拿大評(píng)估達(dá)比加群酯潛在的肝損害風(fēng)險(xiǎn)

加拿大評(píng)估異煙肼潛在的胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)

歐洲藥品管理局發(fā)布2017年EudraVigilance年度報(bào)告

加拿大評(píng)估非典型抗精神病藥潛在的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥及全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）風(fēng)險(xiǎn)

繼藥品生產(chǎn)企業(yè)自愿更新2個(gè)非典型抗精神病藥（奧氮平和齊拉西酮）的安全性信息以納入嗜酸性粒細(xì)胞增多癥及全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）的風(fēng)險(xiǎn)信息后，加拿大衛(wèi)生部決定對(duì)所有已上市的非典型抗精神病藥的DRESS風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)展評(píng)估。DRESS描述了一組罕見(jiàn)但嚴(yán)重危及生命的潛在副作用，包括發(fā)熱、嚴(yán)重皮疹、面部腫脹或全身大面積的皮膚脫落等。這些反應(yīng)通常在開(kāi)始服用藥物后2周到2個(gè)月發(fā)生。

非典型抗精神病藥是加拿大批準(zhǔn)上市的處方藥，用以治療包括精神分裂癥、雙相情感障礙和抑郁在內(nèi)的精神疾病。目前，加拿大上市的非典型抗精神病藥有10種：阿立哌唑、阿塞那平、依匹哌唑*、氯氮平、魯拉西酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齊拉西酮。第一個(gè)在加拿大上市的非典型抗精神病藥為氯氮平，上市時(shí)間是1991年。在2016年，非典型抗精神病藥在加拿大境內(nèi)共開(kāi)具了約1800萬(wàn)個(gè)處方。

潛在的DRESS風(fēng)險(xiǎn)已被列入奧氮平和齊拉西酮的藥品安全性信息中。因此，此次評(píng)估聚焦于其余已上市的非典型抗精神病藥。加拿大衛(wèi)生部收到5例境內(nèi)DRESS報(bào)告，這些報(bào)告與非典型抗精神病藥的使用可能相關(guān)，但這5例報(bào)告沒(méi)有足夠的信息可以確認(rèn)為是DRESS副作用。因此，加拿大衛(wèi)生部無(wú)法得出非典型抗精神病藥在這5例報(bào)告的DRESS進(jìn)展中發(fā)揮作用的結(jié)論。

該項(xiàng)安全性評(píng)估也包括43例境外DRESS報(bào)告，這些報(bào)告中DRESS與非典型抗精神病藥使用可能相關(guān)。在這43例境外報(bào)告中，只有11例報(bào)告的臨床表現(xiàn)符合DRESS的定義。這11例報(bào)告中，包括5例喹硫平報(bào)告，3例阿立哌唑報(bào)告，2例利培酮報(bào)告和1例氯氮平報(bào)告。關(guān)于DRESS與上述提及的非典型抗精神病藥的關(guān)聯(lián)性，2例報(bào)告為很可能，7例報(bào)告為可能，其余2例報(bào)告為可能無(wú)關(guān)。這些報(bào)告涉及的大部分患者已痊愈或在停止該類藥物使用后好轉(zhuǎn)。

加拿大衛(wèi)生部也從已發(fā)表的文獻(xiàn)和跨國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書中檢索了可獲得的其他信息。對(duì)科學(xué)文獻(xiàn)的檢索結(jié)果顯示，DRESS報(bào)告主要與奧氮平、齊拉西酮、喹硫平、阿立哌唑和氯氮平的使用相關(guān)。因阿塞那平是加拿大上市的最新型非典型抗精神病藥之一，暫沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該藥相關(guān)的DRESS報(bào)告。加拿大衛(wèi)生部已要求阿塞那平的生產(chǎn)企業(yè)在為期3年內(nèi)收集更多的信息以評(píng)估阿塞那平使用相關(guān)的潛在DRESS風(fēng)險(xiǎn)。

加拿大衛(wèi)生部對(duì)已有的信息進(jìn)行了評(píng)估，評(píng)估結(jié)論認(rèn)為包括氯氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、帕利哌酮及魯拉西酮在內(nèi)的其他6種非典型抗精神病藥與DRESS之間可能存在關(guān)聯(lián)。加拿大衛(wèi)生部將與生產(chǎn)企業(yè)共同合作對(duì)這6種非典型抗精神病藥的藥品安全性信息進(jìn)行更新以提示DRESS風(fēng)險(xiǎn)。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已將DRESS風(fēng)險(xiǎn)納入到奧氮平、齊拉西酮、氯氮平和喹硫平的藥品安全性信息中。此外，歐洲藥品管理局（EMA）已將DRESS風(fēng)險(xiǎn)納入到奧氮平的藥品安全性信息中。

*依匹哌唑未包含在此次評(píng)估中，因該產(chǎn)品在加拿大上市時(shí)間晚于此次評(píng)估。

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

加拿大評(píng)估含釓對(duì)比劑腦部沉積風(fēng)險(xiǎn)以及潛在的腦和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

2016年，基于發(fā)表的研究表明重復(fù)使用含釓對(duì)比劑（GBCA）會(huì)造成釓在腦部蓄積，加拿大衛(wèi)生部對(duì)釓在腦部蓄積的風(fēng)險(xiǎn)和潛在的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)進(jìn)行了評(píng)估，認(rèn)為釓腦部蓄積對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響尚不明確。2017年，基于歐洲藥品管理局的評(píng)估結(jié)果、企業(yè)的報(bào)告和發(fā)表文獻(xiàn)等來(lái)源的新信息，加拿大衛(wèi)生部啟動(dòng)了第二次評(píng)估，用于確認(rèn)是否有證據(jù)支持采取進(jìn)一步監(jiān)管措施。

目前在加拿大上市銷售的GBCA根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可分為線性和大環(huán)類兩類，市場(chǎng)份額以大環(huán)類為主。加拿大上市的8種GBCA包括：注射釓雙胺（商品名Omniscan，下同）、釓弗塞胺（Optimark）、釓塞酸二鈉（Primovist）、釓噴酸葡胺（Magnevist）、釓貝葡胺（MultiHance）5種線性GBCA；釓特酸葡胺（Dotarem）、釓布醇（Gadovist）以及釓特醇（ProHance）3種大環(huán)類GBCA。8種GBCA均為靜脈給藥。

在兩次評(píng)估期間，加拿大境內(nèi)沒(méi)有收到任何與GBCA使用相關(guān)的釓在腦部蓄積的病例報(bào)告。

本次安全性評(píng)估搜索并納入了發(fā)表和未發(fā)表的研究（57個(gè)關(guān)于人類和12個(gè)關(guān)于動(dòng)物）和與GBCA使用相關(guān)的釓在腦部蓄積的7個(gè)境外病例報(bào)告。人類相關(guān)研究和病例報(bào)告發(fā)現(xiàn)了釓在腦部蓄積的證據(jù)，大多數(shù)病例在使用GBCA數(shù)月后發(fā)現(xiàn)釓在腦部蓄積。在動(dòng)物研究中也發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)果。

基于目前的數(shù)據(jù)，此次評(píng)估沒(méi)有發(fā)現(xiàn)釓腦部蓄積相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。確實(shí)很難確定該方面的潛在影響，因?yàn)檫@通常需要一定時(shí)間才顯現(xiàn)出來(lái)并且部分患者由于自身狀況條件可能會(huì)表現(xiàn)出相似癥狀。

目前，對(duì)在使用GBCA后可能增加腦部蓄積風(fēng)險(xiǎn)的因素尚未完全了解。加拿大衛(wèi)生部本次評(píng)估發(fā)現(xiàn)，重復(fù)使用GBCA和腦部釓蓄積風(fēng)險(xiǎn)之間存在聯(lián)系，在兒童、孕婦和接受多倍GBCA劑量的人群中，該風(fēng)險(xiǎn)通常更大些。評(píng)估期間，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與釓腦部蓄積相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)告。

加拿大衛(wèi)生部在第一次評(píng)估后于2017年1月發(fā)布了GBCA的安全性信息。2017年6月，GBCA的藥品說(shuō)明書中加入了可能造成釓腦部蓄積的警示，以及使用必需的最低劑量和謹(jǐn)慎考慮是否需要重復(fù)給藥的建議。

加拿大衛(wèi)生部正在督促生產(chǎn)企業(yè)修改藥品說(shuō)明書，包括加入如下警示：在特定患者中，例如那些可能需要重復(fù)使用GBCA的患者和特殊人群（如兒童，孕婦）建議優(yōu)先使用大環(huán)類GBCA。

加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測(cè)GBCA的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

加拿大評(píng)估達(dá)比加群酯潛在的肝損害風(fēng)險(xiǎn)

達(dá)比加群酯是一種血液稀釋劑。在加拿大批準(zhǔn)上市為處方藥，用于預(yù)防膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)后下肢靜脈或肺靜脈的血栓形成；用于治療血栓、預(yù)防下肢靜脈或肺靜脈血栓的再次生成；用于預(yù)防存在潛在血栓風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)伴有心臟節(jié)律異常（心房顫動(dòng)）患者中風(fēng)和急性血管栓塞的發(fā)生。達(dá)比加群酯2008年在加拿大上市，商品名Pradax，后更名為Pradaxa（泰畢全）。泰畢全是一種口服膠囊制劑，2016年在加拿大境內(nèi)約開(kāi)具了711,000次處方。

本次安全性評(píng)估包括科學(xué)文獻(xiàn)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，以及來(lái)自加拿大境內(nèi)和境外的信息，包括使用信息。加拿大衛(wèi)生部評(píng)估了生產(chǎn)企業(yè)提交的嚴(yán)重肝損害的病例報(bào)告，并要求企業(yè)提交所有和泰畢全、肝損害風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的信息。

評(píng)估期間，加拿大衛(wèi)生部共收到27例服用泰畢全后發(fā)生嚴(yán)重肝損害的境內(nèi)病例報(bào)告，對(duì)4例可疑和服用泰畢全相關(guān)的病例開(kāi)展進(jìn)一步評(píng)估，其中3例（包括1例死亡病例）提示肝損害可能與服用泰畢全相關(guān)。此次評(píng)估還包括105例境外病例報(bào)告，對(duì)16例可疑和服用泰畢全相關(guān)的病例開(kāi)展進(jìn)一步評(píng)估，其中13例（包括2例死亡病例）提示肝損害可能與服用泰畢全相關(guān)。加拿大衛(wèi)生部對(duì)大多數(shù)病例開(kāi)展進(jìn)一步評(píng)估后，認(rèn)為其他醫(yī)療條件、藥物也可以導(dǎo)致肝損害。2個(gè)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的懷疑和服用泰畢全相關(guān)的嚴(yán)重肝損害病例，由于嚴(yán)重肝損害沒(méi)有確認(rèn)，因此沒(méi)有進(jìn)一步評(píng)估。

已發(fā)表的研究沒(méi)有提示泰畢全增加患者肝損害風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)和歐盟的產(chǎn)品說(shuō)明書未包含關(guān)于肝損害的相關(guān)信息。

加拿大衛(wèi)生部評(píng)估后發(fā)現(xiàn)服用泰畢全和肝損害可能存在關(guān)聯(lián)性。加拿大衛(wèi)生部將和生產(chǎn)企業(yè)一起更新泰畢全的安全性信息，告知醫(yī)護(hù)人員和患者該產(chǎn)品嚴(yán)重肝損害的潛在風(fēng)險(xiǎn)。加拿大衛(wèi)生部將在該產(chǎn)品上市期間繼續(xù)開(kāi)展泰畢全的安全性監(jiān)測(cè)，確認(rèn)和評(píng)估該產(chǎn)品的潛在風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)確認(rèn)新的安全風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，加拿大衛(wèi)生部將及時(shí)采取適當(dāng)?shù)拇胧?/p>

日本藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管局（PMDA）于2017年9月12日發(fā)布了一則達(dá)比加群酯風(fēng)險(xiǎn)溝通和更新產(chǎn)品說(shuō)明書的信息，其中包括肝損害。

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

加拿大評(píng)估異煙肼潛在的胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)

2018年5月10日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了使用異煙肼后導(dǎo)致胰腺炎潛在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估結(jié)果。該安全性評(píng)估是在美國(guó)將該風(fēng)險(xiǎn)更新進(jìn)異煙肼的產(chǎn)品安全性信息后啟動(dòng)的。胰腺炎是胰腺的一種炎癥性疾病，通常由膽結(jié)石和飲酒引起，但也可以由藥物反應(yīng)（藥物性胰腺炎）引起。

異煙肼是一種用于治療結(jié)核病的處方藥，結(jié)核病主要是由一種感染肺部的細(xì)菌引起的，該細(xì)菌也可以感染身體其他器官或部位。異煙肼可單獨(dú)使用用來(lái)預(yù)防或聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物用來(lái)治療結(jié)核病。異煙肼在加拿大上市時(shí)間是1997年，商品名為PDP異煙肼。

在評(píng)估期間，加拿大衛(wèi)生部收到3例使用異煙肼后發(fā)生胰腺炎的境內(nèi)病例報(bào)告。在這些報(bào)告中，異煙肼的使用時(shí)間和胰腺炎的發(fā)生之間關(guān)系并不明確或者與藥物性胰腺炎的診斷不符合。因此，加拿大衛(wèi)生部沒(méi)有將該3個(gè)病例報(bào)告納入進(jìn)一步評(píng)估中。

加拿大衛(wèi)生部同時(shí)評(píng)估了14例使用異煙肼后發(fā)生胰腺炎的境外病例報(bào)告，其中3例報(bào)告認(rèn)為很可能與異煙肼的使用有關(guān)，9例為可能相關(guān)，1例為不可能相關(guān)，其余報(bào)告因?yàn)樾畔⒉蛔銦o(wú)法評(píng)估。同時(shí)，已發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)（參考文獻(xiàn)1-4）表明，異煙肼的使用與發(fā)生胰腺炎的潛在風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，盡管在一些病例中可能有其他因素在發(fā)揮作用。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局均在異煙肼產(chǎn)品安全信息中列出了胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

加拿大衛(wèi)生部評(píng)估認(rèn)為，使用異煙肼存在導(dǎo)致胰腺炎的罕見(jiàn)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。加拿大衛(wèi)生部正在督促生產(chǎn)企業(yè)更新異煙肼的產(chǎn)品安全性信息，以告知該風(fēng)險(xiǎn)。加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測(cè)異煙肼產(chǎn)品的相關(guān)安全信息，如有新風(fēng)險(xiǎn)被確認(rèn)將及時(shí)采取適當(dāng)監(jiān)管措施。

參考文獻(xiàn)

1．Badalov N. et al. Drug-Induced Acute Pancreatitis: An Evidence-Based Review. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 5, 648 (2007).

2．Balani A.R. & Grendell J.H. Drug-induced pancreatitis: Incidence, management and prevention. Drug Saf. 31, 823-837 (2008).

3．Prevent and manage drug-induced pancreatitis by identifying the offending agent and understanding the underlying mechanisms. Drugs & Therapy Perspectives 25, 19-22 (2009).

4．Gubergrits N., Klotchkov A., Lukashevich G. & Maisonneuve P. The risk of contracting drug-induced pancreatitis during treatment for pulmonary tuberculosis. J. Pancreas 16, 278-282 (2015).

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

歐洲藥品管理局發(fā)布2017年EudraVigilance年度報(bào)告

2018年3月，歐洲藥品管理局（EMA）向歐洲議會(huì)、理事會(huì)和歐盟委員會(huì)提交了關(guān)于EudraVigilance的2017年年度報(bào)告。作為歐洲藥物不良反應(yīng)（ADR）報(bào)告的數(shù)據(jù)庫(kù)，EudraVigilance是EMA和歐盟國(guó)家主管部門（NCA）用于監(jiān)測(cè)歐盟范圍內(nèi)所有已上市藥品安全性的工具。

本年度報(bào)告是依照歐盟法規(guī)（EC）第726/2004號(hào)第24（2）條第2節(jié)編寫，并總結(jié)了2017年進(jìn)行的EudraVigilance相關(guān)活動(dòng)，主要內(nèi)容包括：

實(shí)現(xiàn)了EudraVigilance數(shù)據(jù)庫(kù)的功能強(qiáng)化。新的EudraVigilance系統(tǒng)于2017年11月22日啟動(dòng)，為NCA、EMA和上市許可持有人（MAH）提供增強(qiáng)的數(shù)據(jù)庫(kù)功能，以便有效地報(bào)告和監(jiān)測(cè)ADR數(shù)據(jù)，并檢測(cè)與藥品安全相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

收集和評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)報(bào)告。 2017年，EudraVigilance收集并評(píng)價(jià)了與可疑不良反應(yīng)相關(guān)的1,471,596份報(bào)告（較2016年增加19%），其中543,548份來(lái)自歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)（較2016年增加60%）。

維護(hù)和更新歐盟已上市的所有藥品信息。該數(shù)據(jù)庫(kù)目前包含744,219種藥品的信息。獲得這樣一個(gè)完整的藥品數(shù)據(jù)集有助于在可疑藥物不良反應(yīng)報(bào)告中識(shí)別藥品。

持續(xù)進(jìn)行的數(shù)據(jù)質(zhì)量活動(dòng)，包括制定標(biāo)準(zhǔn)和指南、檢測(cè)和管理重復(fù)報(bào)告。2017年，繼續(xù)對(duì)報(bào)告者提交的報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行審核和反饋，并對(duì)已上市藥品的數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量審核和更正。

為歐盟監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)制作并提供21,496份藥品安全性數(shù)據(jù)分析報(bào)告，并提供數(shù)據(jù)分析以支持藥物警戒程序中的評(píng)估。EudraVigilance庫(kù)中的數(shù)據(jù)允許對(duì)新接收的ADR報(bào)告進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以識(shí)別新風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)生變化（例如頻率或嚴(yán)重程度）的風(fēng)險(xiǎn)，并為藥物警戒程序中的決策制定提供支持。

審核集中授權(quán)產(chǎn)品以及歐盟各國(guó)授權(quán)產(chǎn)品的潛在信號(hào)。與信號(hào)管理中的工作分工一致，EMA工作人員負(fù)責(zé)監(jiān)測(cè)集中授權(quán)產(chǎn)品，而NCA負(fù)責(zé)監(jiān)督國(guó)家授權(quán)產(chǎn)品。

支持藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）在評(píng)估和監(jiān)測(cè)歐盟人用藥品安全性方面的核心作用，包括對(duì)安全性信號(hào)的優(yōu)先排序和評(píng)估。

關(guān)于EudraVigilance使用的培訓(xùn)和支持活動(dòng)。

持續(xù)公開(kāi)EudraVigilance的藥品匯總數(shù)據(jù)并允許公眾訪問(wèn)。

該年度報(bào)告的詳細(xì)內(nèi)容可訪問(wèn)官方網(wǎng)站http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/includes/document/document_detail.jsp?webContentId=WC500245914&mid=WC0b01ac058009a3dc

（EMA網(wǎng)站）

藥物警戒快訊 第6期（總第182期）

內(nèi)容提要

美國(guó)警告拉莫三嗪嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)

歐盟評(píng)估證實(shí)達(dá)利珠單抗的風(fēng)險(xiǎn)大于獲益

歐盟PRAC維持在歐盟暫停注射用羥乙基淀粉溶液上市許可的建議

歐盟采取新措施控制醋酸烏利司他的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

澳大利亞警告多替拉韋可能存在致出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)

美國(guó)警告拉莫三嗪嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2018年4月25日發(fā)布消息，警告用于治療癲癇和雙相情感障礙的拉莫三嗪可引起罕見(jiàn)但是非常嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)反應(yīng)，即噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）。該反應(yīng)可過(guò)度激活人體的抗感染免疫系統(tǒng)并引起整個(gè)機(jī)體的炎癥，如果該反應(yīng)沒(méi)有被及時(shí)診斷和治療，可導(dǎo)致患者住院治療和死亡。因此，F(xiàn)DA正要求生產(chǎn)企業(yè)將關(guān)于該風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)新警告加入到拉莫三嗪的藥品標(biāo)簽處方信息中。

拉莫三嗪被用于單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合使用治療2歲及以上患者的癲癇，也可用于雙相情感障礙患者的維持治療，以幫助延遲例如抑郁、輕度躁狂或躁狂等情感性疾患的發(fā)生。在未向處方醫(yī)生咨詢就停止使用拉莫三嗪可導(dǎo)致不受控制的癲癇發(fā)作，引起新的或加重的心理健康問(wèn)題。拉莫三嗪在美國(guó)市場(chǎng)已被批準(zhǔn)上市24年，目前以仿制藥在上市，商品名為“Lamictal”。噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）是由免疫系統(tǒng)引起的不受控制的反應(yīng)，其典型的臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱，通常高于38.3℃，并可導(dǎo)致血細(xì)胞和全身器官例如肝、腎和肺的嚴(yán)重問(wèn)題。

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)了解快速的鑒別和早期治療對(duì)改善HLH的預(yù)后和降低死亡非常重要。HLH診斷是非常復(fù)雜的，因?yàn)樵缙诘陌Y狀和體征例如發(fā)熱和皮疹是非特異性的，HLH也可與其他嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)例如嗜酸性粒細(xì)胞增多癥及全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）相混淆。

醫(yī)生應(yīng)對(duì)有快速發(fā)熱或皮疹的患者進(jìn)行評(píng)估，如果懷疑為HLH或其他嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，且這些癥狀和體征是其他病因無(wú)法確認(rèn)引起的，應(yīng)中止拉莫三嗪的治療。如果患者在拉莫三嗪的治療過(guò)程中，出現(xiàn)了HLH的癥狀和體征，建議其盡快就診。如果患者有下述8個(gè)癥狀或體征中的至少5個(gè)：發(fā)熱和皮疹、脾腫大、血細(xì)胞減少、甘油三酯水平升高和血內(nèi)纖維蛋白原水平降低、血鐵蛋白的高水平、通過(guò)骨髓、脾或淋巴結(jié)活檢確認(rèn)的噬血細(xì)胞現(xiàn)象、自然殺傷細(xì)胞活性降低或缺失、血內(nèi)CD25的水平增高（顯示了持續(xù)的免疫細(xì)胞激活）等，可以確認(rèn)HLH的診斷。

如果患者在服用拉莫三嗪后出現(xiàn)了HLH的任何癥狀或體征，本人或其護(hù)理人員應(yīng)立即聯(lián)系其主管醫(yī)務(wù)人員。HLH可以在拉莫三嗪開(kāi)始治療后的數(shù)天到數(shù)周內(nèi)發(fā)生。體格檢查、特殊的實(shí)驗(yàn)室血細(xì)胞檢查或其他的評(píng)估可用來(lái)診斷HLH，HLH的癥狀和體征包括但不限于：發(fā)熱；肝腫大，在右上腹肝臟區(qū)域包括疼痛、隱痛或不尋常的腫痛等癥狀；淋巴結(jié)腫大；皮膚皮疹；皮膚或眼睛黃染；異常出血；神經(jīng)系統(tǒng)疾患，包括癲癇，行走困難，視物困難或其他視覺(jué)障礙。

每當(dāng)拿到拉莫三嗪一個(gè)新的處方，患者應(yīng)閱讀本藥品的用藥指南，因?yàn)檫@本冊(cè)子解釋了拉莫三嗪持續(xù)更新的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。在沒(méi)有首先和你的主管醫(yī)生進(jìn)行咨詢前，不應(yīng)自行停止服用拉莫三嗪，否則會(huì)引起嚴(yán)重的后果。

（FDA網(wǎng)站）

編者按：檢索國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站，拉莫三嗪共有4個(gè)國(guó)產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)，涉及劑型包括原料藥和片劑；有5個(gè)進(jìn)口批準(zhǔn)文號(hào)，劑型為片劑。有關(guān)拉莫三嗪的安全性信息在《藥物警戒快訊》2006年第3期、2006年第11期、2009年第2期、2010年第12期登載。

歐盟評(píng)估證實(shí)達(dá)利珠單抗的風(fēng)險(xiǎn)大于獲益

2018年5月18日，歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）發(fā)布多發(fā)性硬化癥治療藥物達(dá)利珠單抗（Zinbryta）的評(píng)估結(jié)果，確認(rèn)其可能會(huì)對(duì)腦部、肝臟和其他器官造成嚴(yán)重且可能致命的免疫反應(yīng)。Zinbryta是2016年獲準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥的藥物。迄今為止，全世界已有超過(guò)10,000名患者接受了Zinbryta治療。大多數(shù)歐盟患者在德國(guó)進(jìn)行治療。

根據(jù)法規(guī)（EC）第726/2004號(hào)第20條，基于歐洲委員會(huì)的要求，一項(xiàng)關(guān)于Zinbryta評(píng)估于2018年2月26日啟動(dòng)。該評(píng)估認(rèn)為，從使用達(dá)利珠單抗治療開(kāi)始到治療停止數(shù)月后，患者都有可能處于危險(xiǎn)中，并且無(wú)法預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)受到影響。因此，PRAC證實(shí)了其先前的結(jié)論，即Zinbryta的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)其對(duì)多發(fā)性硬化患者的益處。根據(jù)2018年3月發(fā)布的建議，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)已接受Zinbryta治療的患者。2018年3月6日，EMA的藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）建議暫停Zinbryta的上市許可并召回產(chǎn)品。歐洲委員會(huì)于2018年3月8日發(fā)布了一項(xiàng)具有法律約束力的決定，暫停Zinbryta的上市許可。2018年3月27日，歐洲委員會(huì)應(yīng)上市許可持有人Biogen Idec Ltd.的請(qǐng)求撤銷了該產(chǎn)品的上市許可，并停止在歐盟范圍內(nèi)的醫(yī)院和藥店銷售。EMA將很快發(fā)布關(guān)于Zinbryta審查的完整評(píng)估報(bào)告。

PRAC現(xiàn)已結(jié)束Zinbryta現(xiàn)有證據(jù)的審查，評(píng)估報(bào)告將發(fā)送給EMA人用藥品委員會(huì)（CHMP）。鑒于該藥已不在歐盟上市，歐洲委員會(huì)將不會(huì)采取進(jìn)一步行動(dòng)。

（EMA網(wǎng)站）

編者按：達(dá)利珠單抗未在我國(guó)上市。有關(guān)達(dá)利珠單抗的風(fēng)險(xiǎn)信息在《藥物警戒快訊》2017年第8期、2018年第3期已有提示。

歐盟PRAC維持在歐盟暫停注射用羥乙基淀粉溶液上市許可的建議

繼歐洲委員會(huì)要求歐洲藥品管理局（EMA）的藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）進(jìn)一步考慮暫停注射用羥乙基淀粉溶液（HES）上市許可的相關(guān)事宜后，經(jīng)評(píng)估后，PRAC維持在歐盟范圍內(nèi)暫停注射用HES上市許可的建議。

2018年1月，PRAC建議暫停注射用HES的上市許可，原因是該類產(chǎn)品仍用于重癥患者和膿毒血癥患者，而這類患者已在2013年已被限制使用注射用HES，目的是為減少患者的腎損害和死亡風(fēng)險(xiǎn)。PRAC的暫停建議得到人用藥品相互認(rèn)可和分散評(píng)審程序協(xié)調(diào)組（CMDh）的支持，并呈報(bào)給歐洲委員會(huì)。2018年4月，歐洲委員會(huì)要求PRAC進(jìn)一步考慮暫停注射用HES上市許可后可能帶來(lái)的醫(yī)療需求，以及增加額外風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的可行性和有效性。經(jīng)過(guò)評(píng)估相關(guān)的數(shù)據(jù)后，PRAC仍維持原先的暫停上市許可的建議。PRAC的建議已提交給CMDh，并于2018年5月28-30日的會(huì)議中討論該議題。

（EMA網(wǎng)站）

編者按：我國(guó)目前有多個(gè)含羥乙基淀粉的產(chǎn)品，包括羥乙基淀粉20氯化鈉注射液、羥乙基淀粉40氯化鈉注射液、羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液（電解質(zhì)注射液）、羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液、高滲氯化鈉羥乙基淀粉40注射液和高滲羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液。檢索國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫(kù)，共涉及96個(gè)有效注冊(cè)文號(hào)，48家生產(chǎn)企業(yè)。對(duì)于含羥乙基淀粉的產(chǎn)品增加死亡和腎損害的風(fēng)險(xiǎn)已在2013年第8期和12期《藥物警戒快訊》上刊載，并在第60期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中進(jìn)行通報(bào)。

歐盟采取新措施控制醋酸烏利司他的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

近期，歐洲藥品管理局藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PARC）在收到治療子宮肌瘤的醋酸烏利司他（商品名：Esmya）的嚴(yán)重肝損傷的報(bào)告后，已經(jīng)完成該品種的評(píng)估。在研究了全部證據(jù)后，PARC得出結(jié)論，該藥品不能用于患有肝臟問(wèn)題的婦女，而某些其他患者只要能定期進(jìn)行肝功能檢查可以開(kāi)始新的療程。

Esmya于2012年在歐盟被批準(zhǔn)用于治療中至重度癥狀的子宮肌瘤，子宮肌瘤為未絕經(jīng)婦女中常見(jiàn)的一種良性（非癌性）腫瘤。該藥已被證明能有效地減少出血和貧血，以及減少肌瘤的體積大小。Esmya的活性成分為醋酸烏利司他，通過(guò)結(jié)合到細(xì)胞表面的孕酮受體上，從而阻斷孕酮與受體結(jié)合產(chǎn)生作用。由于孕酮可以促進(jìn)子宮肌瘤的生長(zhǎng)，醋酸烏利司他通過(guò)阻斷孕酮作用而減少肌瘤體積。

PARC得出結(jié)論認(rèn)為Esmya可能導(dǎo)致了部分嚴(yán)重肝損傷病例的進(jìn)展1。因此，PARC建議采取以下措施來(lái)減少肝損傷風(fēng)險(xiǎn)：

Esmya不能用于已患有肝臟問(wèn)題的婦女。

開(kāi)始每一個(gè)療程前，要先進(jìn)行肝功能檢查；如果肝酶水平超過(guò)正常上限的2倍，不能開(kāi)始治療。

在最開(kāi)始的兩個(gè)療程內(nèi)應(yīng)每月進(jìn)行1次肝功能檢查，在停止治療后2至4周內(nèi)應(yīng)再次進(jìn)行肝功能檢查。如果檢驗(yàn)異常（肝酶水平超過(guò)正常上限的3倍），醫(yī)生應(yīng)停止對(duì)患者的治療并對(duì)其密切監(jiān)測(cè)。

Esmya僅針對(duì)那些不適合手術(shù)的女性患者可使用多于一個(gè)療程。即將進(jìn)行手術(shù)的女性患者可繼續(xù)使用最多一個(gè)療程。

本藥品包裝盒內(nèi)包含一張須知卡，告知患者需要進(jìn)行肝臟監(jiān)測(cè)的必要性，并且如果他們出現(xiàn)肝損傷的癥狀時(shí)（如疲倦、皮膚變黃、尿液變黑、惡心和嘔吐）要聯(lián)系醫(yī)生。

應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究以確定Esmya對(duì)肝臟的影響，以及以上措施是否能有效地降低風(fēng)險(xiǎn)。

在以上評(píng)估期間，PRAC曾于2018年2月8日發(fā)布一項(xiàng)臨時(shí)建議：新的患者不應(yīng)服用Esmya。在完成該評(píng)估后，PRAC認(rèn)為新的患者可以根據(jù)上述建議開(kāi)始治療，以降低肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。以上建議已經(jīng)遞交EMA人用藥品委員會(huì)（CHMP）等待采納，然后會(huì)再送到歐洲委員會(huì)進(jìn)行有法律效力的最終決定。最后，在歐洲委員會(huì)的決定發(fā)布后，一封致醫(yī)生信將發(fā)出以告知他們?cè)撍幤沸碌氖褂孟拗啤?/p>

醋酸烏利司他同時(shí)也是單劑量緊急避孕藥EllaOne的活性成分，該藥目前沒(méi)有相關(guān)的嚴(yán)重肝損傷的病例報(bào)告，無(wú)需關(guān)注該藥的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。

注解1：到目前為止，大約有765,000名患者接受了Esmya治療。Esmya可能導(dǎo)致了8例嚴(yán)重肝損傷的報(bào)告。

（EMA網(wǎng)站）

編者按：目前，醋酸烏利司他未在國(guó)內(nèi)上市。查詢藥品審評(píng)中心數(shù)據(jù)庫(kù)，國(guó)內(nèi)該活性成分的在審非注射藥品有4個(gè)，適應(yīng)癥一個(gè)為用于育齡期成年婦女中重度癥狀性子宮肌瘤的術(shù)前治療，同Esmya；另一個(gè)為緊急避孕，同EllaOne。這兩個(gè)待審批藥品的用法用量不一樣。有關(guān)醋酸烏利司他歐盟臨時(shí)建議的安全性信息在《藥物警戒快訊》2018 年第3期登載。

澳大利亞警告多替拉韋可能存在致出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)

2018年5月31日，澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）發(fā)布公告稱，一項(xiàng)新的研究提示多替拉韋可能存在致出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)。該研究初步結(jié)果提示孕期婦女使用多替拉韋治療后出生的嬰兒可能有發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，TGA獲知后一直密切監(jiān)測(cè)多替拉韋的安全性，同時(shí)警示有懷孕計(jì)劃的婦女不應(yīng)使用多替拉韋。

多替拉韋在澳大利亞批準(zhǔn)用于治療成人及12歲以上兒童人免疫缺陷病毒（HIV）感染，商品名為特威凱（Tivicay）。多替拉韋不能治愈HIV感染或獲得性免疫缺陷綜合征，但是該藥可以阻止AIDS的免疫系統(tǒng)損傷以及相關(guān)感染和疾病的進(jìn)展。

在波斯瓦納開(kāi)展的Tsepamo研究的初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)了多替拉韋一個(gè)潛在的風(fēng)險(xiǎn)，在懷孕時(shí)暴露于含多替拉韋治療方案的孕婦所生嬰兒中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)管缺陷。Tsepamo研究觀察了11,558名HIV感染女性所生嬰兒，研究結(jié)果顯示0.9%的嬰兒（426例中的4例）發(fā)生了神經(jīng)管缺陷，如脊柱裂，其母親在懷孕期間使用了多替拉韋；相比而言，使用其他HIV治療藥物的母親所生嬰兒僅0.1%（11,173例中的11例）發(fā)生了神經(jīng)管缺陷。在孕期后期開(kāi)始服用多替拉韋的女性所生嬰兒未見(jiàn)神經(jīng)管缺陷的報(bào)告。這項(xiàng)研究的最終結(jié)果預(yù)期將在1年后獲得。

當(dāng)該項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)正在審查期間，有懷孕計(jì)劃的女性不應(yīng)使用多替拉韋，能夠懷孕的女性在使用期間應(yīng)采取有效的避孕措施。已經(jīng)處方多替拉韋的女性在咨詢醫(yī)生前不要擅自停藥。

給消費(fèi)者的建議

使用多替拉韋的女性請(qǐng)了解此項(xiàng)致出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)。有懷孕可能的女性在用藥期間應(yīng)采用有效的避孕措施。有懷孕計(jì)劃的女性請(qǐng)咨詢醫(yī)生并評(píng)估治療方案。已經(jīng)懷孕并正在使用多替拉韋的女性請(qǐng)咨詢醫(yī)生，在咨詢醫(yī)生前不要擅自停藥，可能會(huì)傷害患者和未出生的嬰兒。正在懷孕、可能已經(jīng)懷孕或正在計(jì)劃懷孕的女性一定要告知醫(yī)生，以便主管醫(yī)生對(duì)治療方案進(jìn)行評(píng)估。

給醫(yī)務(wù)人員的建議

多替拉韋的生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)發(fā)致醫(yī)生信告知該風(fēng)險(xiǎn)的更多信息。需注意的是，多替拉韋已經(jīng)進(jìn)行了生殖毒理學(xué)研究的一套完整測(cè)試，包括胚胎發(fā)育的研究，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。同樣的，在孕期婦女中的使用經(jīng)驗(yàn)也比較有限，針對(duì)所有來(lái)源數(shù)據(jù)的其他數(shù)據(jù)分析，包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒懷孕登記、臨床試驗(yàn)和上市后使用，均未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。使用多替拉韋對(duì)女性患者進(jìn)行治療的醫(yī)生，請(qǐng)?jiān)谒齻兿麓尉歪t(yī)時(shí)討論這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。

作為預(yù)防：

不要給有生育能力且有計(jì)劃懷孕的女性處方多替拉韋。

開(kāi)始多替拉韋治療時(shí)對(duì)有生育能力的女性進(jìn)行受孕排除。

建議有生育能力的女性使用多替拉韋期間采取有效的避孕措施。

如果使用多替拉韋的女性確認(rèn)為孕早期，除非無(wú)其他合適治療，應(yīng)調(diào)整為其他替代藥物治療。

TGA將與制藥企業(yè)一起更新產(chǎn)品說(shuō)明書的安全信息，如有更新信息將適時(shí)發(fā)布。

（TGA網(wǎng)站）

編者按：檢索國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站，多替拉韋在我國(guó)已上市，為進(jìn)口藥品，生產(chǎn)企業(yè)為ViiV Healthcare UK Limited。