惡性腫瘤已成為世界性醫(yī)學難題，在人類與腫瘤疾病斗爭的上百年歷史中，醫(yī)學界曾窮盡一切辦法想要消滅腫瘤細胞。手術(shù)、放療、化療、靶向治療等所有的治療方法都把目標集中在腫瘤細胞上，然而這些治療方法均存在不同的局限性。

手術(shù)能夠直接切除肉眼所見的腫瘤組織，快速降低腫瘤負荷，但是對已經(jīng)擴散、轉(zhuǎn)移的病灶無能為力。放化療能夠大面積多點殺傷腫瘤細胞，但是同時會傷及正常組織細胞，導(dǎo)致不同程度的治療副反應(yīng)。靶向藥物治療效果明顯，但最終逃不開耐藥的結(jié)局。傳統(tǒng)治療方式不但面臨各種治療副作用的困擾，同時也無法防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

腫瘤免疫細胞治療的不同在于，它將治療目標從腫瘤細胞轉(zhuǎn)移到免疫細胞上面，通過增強患者自身的抗腫瘤免疫能力來治療腫瘤，與傳統(tǒng)治療相比具有殺傷精準、副作用小、療效持久、個性化程度高等優(yōu)勢。此外，機體免疫系統(tǒng)具有免疫記憶的特性，因此免疫治療可以幫助患者形成記憶型免疫，在防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移上具有顯著優(yōu)勢。

2011年12月，國際權(quán)威雜志《自然》及《臨床腫瘤學》發(fā)表“腫瘤免疫治療的時代已經(jīng)來臨”的評論文章，認為未來腫瘤免疫細胞治療會在腫瘤治療中占據(jù)相當重要的地位。2012年6月，《新英格蘭醫(yī)學》雜志明確提出：腫瘤治療方法已轉(zhuǎn)變成手術(shù)、放療、化療、生物免疫治療四足鼎立；2013年12月，國際權(quán)威雜志《科學》將腫瘤免疫治療列為年度十大科學突破之首。有報告預(yù)測，免疫治療很快會像當前的化療一樣，成為腫瘤治療的一線方案。未來10年，60%的晚期患者將使用免疫治療對抗腫瘤。

從1893年美國醫(yī)生威廉.科利發(fā)現(xiàn)，肉瘤患者手術(shù)切除后受到化膿性鏈球菌感染，意外導(dǎo)致腫瘤消退，到今天火熱的CAR-T、PD-1技術(shù)，腫瘤免疫細胞治療已歷經(jīng)一百多年的歷史，并在對精準性和長效性的追求中不斷完善，越來越接近治愈癌癥的終極目標?；仡櫰浒l(fā)展的歷史，將幫助我們徹底理解這一全新的治療策略。

一、發(fā)現(xiàn)殺傷性免疫細胞

20世紀60年代，科學家明確了是細胞免疫在抗腫瘤中發(fā)揮最主要作用，而不是體液免疫，由此奠定了腫瘤免疫細胞治療的基礎(chǔ)。研究人員發(fā)現(xiàn)人體免疫系統(tǒng)中天然存在具有殺傷能力的細胞，如LAK、NK、TIL、CIK等，可以通過外周血獲得并在體外進行誘導(dǎo)培養(yǎng)。當擴增到一定數(shù)量后回輸患者體內(nèi)，以期達到治療腫瘤的目的。但由于這些細胞沒有靶向性，回輸后的細胞殺傷作用不能完全發(fā)揮在腫瘤細胞上，治療有效率很低。另外，為了保持這些細胞的活性，需要混合大量的細胞因子進行回輸，雖然消滅了部分腫瘤細胞，但也會對患者身體造成嚴重損傷。從最初的LAK細胞治療到后來的CIK細胞治療，均由于不夠精準和安全逐漸被醫(yī)學界所淘汰。

二、DC細胞為免疫細胞安裝導(dǎo)航

為了讓這些殺傷細胞能夠作用于腫瘤細胞而不殺傷其他細胞，科學家找到一類能夠給這些細胞發(fā)揮指令的細胞---樹突狀細胞（DC細胞），并且把腫瘤抗原的相關(guān)信息“交給”DC細胞，讓DC細胞帶著這群殺傷細胞回到患者體內(nèi)，期待在DC細胞的指引下可以對腫瘤進行全面清除——這就是DC-CIK治療技術(shù)。由于這項技術(shù)對腫瘤細胞具有一定的靶向性，使得CIK細胞的殺傷效果顯著增強，但是臨床治療效果仍然有限。這是因為交給DC細胞的往往是腫瘤相關(guān)抗原，這些抗原不但在腫瘤細胞上存在，也同樣存在于正常細胞上，使得治療的靶向性依然不夠精準。這不但會分散殺傷細胞的“火力”，還會導(dǎo)致部分正常細胞受到損害。同時DC-CIK療法依然無法避免細胞因子的副作用。

三、基因修飾加強細胞療法的“火力”

隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)在一群殺傷細胞中，T細胞才是主要參與殺傷腫瘤細胞的作用細胞，于是科學家開始把T細胞當作抗擊腫瘤最重要的武器，這可以避免大量細胞因子的使用，極大的減少患者的治療副作用。隨著基因技術(shù)的出現(xiàn)，科學家又想到用基因改造技術(shù)幫助T細胞直接獲得對腫瘤細胞的識別能力，于是TCR-T技術(shù)和CAR-T技術(shù)誕生。前者是將T細胞上專門與腫瘤細胞發(fā)生接觸，進而識別腫瘤細胞的蛋白做了基因修飾。后者是將B細胞上的一段相關(guān)抗原（CD19）的配體基因片段通過基因技術(shù)加到了T細胞上。雖然改造后的T細胞識別和攻擊能力非常強，但是受到腫瘤相關(guān)抗原的限制，只能在血液腫瘤領(lǐng)域發(fā)揮作用。另一方面，由于這兩種技術(shù)都對自體T細胞做了基因改造，而基因改造需要病毒的參與，除了容易引發(fā)危險的免疫因子風暴外，也埋下了外源基因的隱患。因此長久以來，TCR-T技術(shù)和CAR-T技術(shù)的安全性一直備受爭議。

四、發(fā)現(xiàn)阻斷腫瘤“逃生”通道的方法

隨著免疫細胞治療技術(shù)在臨床上的應(yīng)用和發(fā)展，科學家發(fā)現(xiàn)除了需要解決人體免疫系統(tǒng)抗腫瘤的戰(zhàn)斗力不足以外，還要解決腫瘤對免疫細胞的抑制問題。腫瘤細胞會利用激活免疫檢查點通路的方式，來抑制免疫細胞對其的識別和殺傷能力，進而實現(xiàn)免疫逃逸。其中一個最主要的途徑就是PD-1/PD-L1通路，于是PD-1/PD-L1的單抗藥物應(yīng)運而生。單抗藥物的作用就是通過阻斷腫瘤發(fā)生免疫逃逸的通路，解除免疫抑制，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和殺傷能力。雖然藥物的療效顯著，但由于是外源性物質(zhì)補充，依然存在無法建立長期免疫、耐藥性出現(xiàn)和容易引起治療副反應(yīng)等問題。

五、安全+長效+精準的免疫細胞治療方向

PD-1/PD-L1單抗類藥物的成功，為腫瘤免疫細胞治療打開全新思路。在免疫檢查點思路的指導(dǎo)下，美國南加州大學Noris綜合癌癥中心與貝勒醫(yī)學院研發(fā)出一種新的腫瘤疫苗（iPD-L1-Vax）。這種疫苗在體外將PD-L1抗原蛋白負載到DC細胞上，回輸患者體內(nèi)，利用DC細胞強大的抗原信號傳導(dǎo)能力，激活B細胞產(chǎn)生抗PD-L1抗體，阻斷腫瘤細胞的逃逸通路（效果同PD-L1的單抗藥物），另外DC細胞傳遞的信號還可激活T細胞增殖，產(chǎn)生更多有腫瘤殺傷能力的T細胞。與此同時，B細胞和T細胞在活化過程還會分別產(chǎn)生記憶B細胞和記憶T細胞，讓這兩種細胞記住腫瘤的信息，一旦有新的腫瘤細胞蠢蠢欲動，它們便會立即活化將腫瘤細胞消滅在萌芽狀態(tài)。DC細胞技術(shù)與免疫檢查點技術(shù)聯(lián)合使用，可以幫助機體更加安全、長效的恢復(fù)抗腫瘤免疫能力。

為了進一步增強疫苗的殺傷能力，研究人員還從外周血中分離提取了一類非常“珍貴”的T細胞，這些T細胞是被腫瘤特異性抗原活化后自體免疫細胞，具有直接識別和清除腫瘤的能力。由于是被腫瘤特異性抗原（只存在于腫瘤細胞表面，而正常細胞不表達）活化的，所以這些T細胞的靶向性非常強，只會特異性攻擊腫瘤細胞，對人體正常細胞組織沒有任何傷害。

iPD-L1-Vax強效腫瘤疫苗同時兼具增強人體抗腫瘤免疫能力和建立長期腫瘤監(jiān)視和清除能力的優(yōu)勢。一方面，由于強效腫瘤疫苗全部使用的是未經(jīng)改造的自體免疫細胞，極大保障了治療的安全性。另一方面，因為利用腫瘤特異性抗原而非相關(guān)抗原作為治療靶點，不但使強效腫瘤疫苗的治療更為精準，更極大拓寬了細胞免疫治療在不同癌種上的應(yīng)用范圍。

六、展望未來

一個多世紀以來的發(fā)展，讓生物免疫細胞治療展現(xiàn)出令人鼓舞的臨床療效，給治愈晚期癌癥、攻克腫瘤帶來了希望。免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生中的積極作用得到醫(yī)學界廣泛認可，而更多對腫瘤細胞特性和不同免疫反應(yīng)機制的發(fā)現(xiàn)，將為生物免疫細胞治療帶來更多機遇與挑戰(zhàn)。接下來，免疫細胞治療將會繼續(xù)朝著安全、精準、長效三個方面邁進，我們期待更多創(chuàng)新技術(shù)的出現(xiàn)，幫助人類更快實現(xiàn)治愈腫瘤的終極目標。