完全理解PD-1/PD-L1通路機(jī)制還需要很長(zhǎng)的路要走，目前關(guān)于如何最好地利用PD-L1表達(dá)作為免疫療法預(yù)后目的的生物標(biāo)志物已經(jīng)引起了頗多爭(zhēng)議，因?yàn)樵诓煌哪[瘤中，臨床試驗(yàn)呈現(xiàn)了不同的結(jié)果。

1.很晚起步

中國(guó)五種最常見(jiàn)的癌癥（肝癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和胃癌）都是免疫檢查點(diǎn)阻斷的目標(biāo)。然而，五個(gè)全球上市的PD-1/PD-L1抑制劑并沒(méi)有在中國(guó)開(kāi)展任何臨床研究，直到2014年10月，默沙東才首次在中國(guó)啟動(dòng)了一項(xiàng)名為KEYNOTE 042的試驗(yàn)，以評(píng)估pembrolizumab一線治療非小細(xì)胞肺癌的療效?？鐕?guó)藥企主要聚焦在把處于三期臨床階段的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）擴(kuò)展到中國(guó)大陸。

clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)顯示，截止到2018年4月9日，已有40個(gè)關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑的MRCTs將中國(guó)納入了試驗(yàn)范圍。除此之外，還有包括16項(xiàng)專門在中國(guó)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)。在已經(jīng)獲批的五個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑中，只有輝瑞/默克雪蘭諾的avelumab沒(méi)有公開(kāi)登記在中國(guó)大陸的臨床試驗(yàn)信息，不過(guò)GBI SOURCE數(shù)據(jù)顯示，已經(jīng)有三項(xiàng)與avelumab相關(guān)的臨床試驗(yàn)獲得了CFDA的批準(zhǔn)。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，跨國(guó)藥企在中國(guó)研究最多的適應(yīng)癥是非小細(xì)胞肺癌，共有19項(xiàng)（見(jiàn)表1和表2）。

BMS一直致力于將nivolumab在中國(guó)進(jìn)行本地化開(kāi)發(fā)，該公司已在中國(guó)啟動(dòng)了14個(gè)臨床試驗(yàn)。2017年11月，BMS已經(jīng)在中國(guó)提交了nivolumab的上市申請(qǐng)，并被納入優(yōu)先審評(píng)程序，這也是第一個(gè)在中國(guó)提交的PD-1/PD-L1類抗體藥上市申請(qǐng)。

BMS中國(guó)部門負(fù)責(zé)人Karl Lintel曾在2016年3月的一次新聞發(fā)布會(huì)上表示：像nivolumab這樣的創(chuàng)新藥物將會(huì)在中國(guó)市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)中起到關(guān)鍵的作用。Lintel指出，無(wú)論是在適應(yīng)癥的選擇，還是聯(lián)合用藥方面，nivolumab在中國(guó)的研發(fā)策略可能會(huì)不同于全球模式，這主要取決于具體的臨床試驗(yàn)證據(jù)。

BMS在2017年9月舉辦的2017中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)（CSCO）上公布了CheckMate-077研究的初步結(jié)果，CheckMate-077是旨在評(píng)估nivolumab在中國(guó)經(jīng)治晚期或復(fù)發(fā)實(shí)體瘤患者中使用情況的研究。結(jié)果顯示，中國(guó)實(shí)體瘤患者在接受Nivolumab治療后耐受性良好。

此外，BMS也在盡力探索nivolumab和其它療法聯(lián)合用藥的效果，在已經(jīng)開(kāi)始招募的14個(gè)臨床試驗(yàn)研究中，有7個(gè)是該藥與CTLA-4抑制劑ipilimumab或化療的聯(lián)合用藥。相比之下，默沙東主要將pembrolizumab作為單藥療法進(jìn)行評(píng)估，pembrolizumab只有一項(xiàng)研究是與其它藥物聯(lián)合用藥的，就是與化療一起用于NSCLC的一線治療。

中國(guó)藥物審評(píng)審批的因素也使得阿斯利康和羅氏公司的PD-L1抑制劑durvalumab和atezolizumab追趕了上來(lái)。 阿斯利康正在充分利用其CTLA-4抑制劑tremelimumab的優(yōu)勢(shì)，在durvalumab的9項(xiàng)公開(kāi)登記的臨床試驗(yàn)中，有7項(xiàng)都有tremelimumab的參與。

與此同時(shí)，羅氏也在積極探索atezolizumab的聯(lián)合療法效果，除了與去勢(shì)抵抗性前列腺癌治療藥物enzalutamide進(jìn)行聯(lián)合用藥外，在16項(xiàng)試驗(yàn)中，有5項(xiàng)都是研究atezolizumab與化療聯(lián)合治療效果。

2.民族特異性問(wèn)題

跨國(guó)藥企對(duì)臨床研究本土化的承諾反映在了MRCT試驗(yàn)設(shè)計(jì)中。針對(duì)不同地區(qū)的病人采用相同的試驗(yàn)方案是行不通的。中國(guó)醫(yī)學(xué)專家曾表示，中國(guó)患者人群的一些特殊性可能使他們?cè)诿庖邫z查點(diǎn)抑制劑的MRCTs招募中面臨被排除在外的風(fēng)險(xiǎn)，例如肝炎高發(fā)，或者同時(shí)使用中藥等等。

廣東肺癌研究所的吳一龍教授建議：可以對(duì)中國(guó)患者進(jìn)行更大范圍的調(diào)查以研發(fā)針對(duì)中國(guó)患者的免疫療法，例如可以把患者的基因譜、化療治療效果、毒性情況等因素考慮在內(nèi)。

特別是對(duì)于肺癌，中國(guó)患者中的種族異質(zhì)性和治療反應(yīng)是眾所周知的。亞洲NSCLC人群中較高的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變率（中國(guó)約為50％VS西方人群約為20％）正是開(kāi)發(fā)易瑞沙（吉非替尼）等第一代靶向酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的基礎(chǔ)。

不幸的是，迄今為止，免疫療法在EGFR陽(yáng)性的腫瘤患者中治療效果并不理想。從有限的公開(kāi)數(shù)據(jù)中可以看出，前期開(kāi)展的PD-1 / PD-L1在EGFR突變的NSCLC患者以及間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的研究并未取得令人滿意的結(jié)果。因此，跨國(guó)藥企在中國(guó)開(kāi)展的PD-1/PD-L1臨床試驗(yàn)大部分都集中在了EGFR/ALK野生型疾病上。

當(dāng)然，也有一些探索免疫療法和TKI療法聯(lián)合療法的研究。阿斯利康正在開(kāi)展一項(xiàng)評(píng)價(jià)durvalumab與其第三代EGFR TKI 泰瑞沙（奧希替尼）聯(lián)合療法效果的研究，該研究中也有中國(guó)患者參與（2014年8月開(kāi)始; NCT02143466）。

雖然該試驗(yàn)的結(jié)果尚未公布，但從其他相關(guān)研究公開(kāi)的有限數(shù)據(jù)得知，免疫檢查點(diǎn)抑制劑與EGFR-TKI聯(lián)用會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生毒性作用，這樣的結(jié)果也使針對(duì)該聯(lián)合療法的進(jìn)一步臨床研究陷入了爭(zhēng)議之中。

3.EGFR和PD-L1緊密聯(lián)系

科學(xué)家們對(duì)于EGFR和PD-L1在腫瘤微環(huán)境中表達(dá)之間復(fù)雜關(guān)系的研究從未停止，最近的一些研究進(jìn)展揭示了免疫療法的另一個(gè)潛在應(yīng)用途徑。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，EGFR可以上調(diào)肺癌中的PD-L1表達(dá)水平，這開(kāi)啟了科學(xué)家們關(guān)于PD-L1表達(dá)可能是靶向療法、化療以及免疫療法的預(yù)后因子的研究。

福建醫(yī)科大學(xué)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI對(duì)PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的EGFR突變型肺癌患者擁有更好的治療效果，而且PD-L1表達(dá)水平在對(duì)吉非替尼產(chǎn)生耐藥性的患者中顯著增高。

一種假設(shè)認(rèn)為腫瘤對(duì)EGFR-TKIs的抵抗性可能依賴于PD-1/PD-L1途徑的免疫逃避機(jī)制，這表明免疫療法很可能是接受過(guò)EGFR靶向治療后的患者的最佳后續(xù)療法。

BMS正在一項(xiàng)國(guó)際III期MRCT研究CheckMate722中評(píng)估nivolumab（聯(lián)合伊匹單抗或化療）對(duì)已經(jīng)接受過(guò)TKI治療的EGFR陽(yáng)性NSCLC患者（限T790M陰性患者）的療效。該研究包括中國(guó)大陸14個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和香港的4家醫(yī)院；在香港的患者招募工作已經(jīng)在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)將在2019年10月得到初步數(shù)據(jù)。

完全理解PD-1/PD-L1通路機(jī)制還需要很長(zhǎng)的路要走，目前關(guān)于如何最好地利用PD-L1表達(dá)作為免疫療法預(yù)后目的的生物標(biāo)志物已經(jīng)引起了頗多爭(zhēng)議，因?yàn)樵诓煌哪[瘤中，臨床試驗(yàn)呈現(xiàn)了不同的結(jié)果。

中國(guó)的研究人員也在這一領(lǐng)域做出了重大貢獻(xiàn)，尤其是在調(diào)查種族特異性方面。復(fù)旦大學(xué)上海癌癥研究中心的研究人員最近發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，與西方患者相比，東亞肺癌患者的PD-L1表達(dá)水平非常低，這也可能是另外一個(gè)限制中國(guó)患者用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的因素。

目前多家藥物開(kāi)發(fā)商正在致力于解決此問(wèn)題，據(jù)報(bào)道，江蘇恒瑞醫(yī)藥正在開(kāi)展一項(xiàng)II期臨床研究，以在中國(guó)NSCLC患者中確定可以用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的PD-L1表達(dá)水平的最佳臨界值。同時(shí)，羅氏正在用第二代測(cè)序技術(shù)（NGS）來(lái)確定NSCLC患者中T細(xì)胞抗原受體（TCR）的表達(dá)量，因?yàn)門CR可能成為指導(dǎo)atezolizumab臨床應(yīng)用的潛在生物標(biāo)志物。

4.中國(guó)掃除MRCT申請(qǐng)障礙

目前正在開(kāi)發(fā)的第一代PD-1/PD-L1抑制劑很可能是最后一批在中國(guó)上市時(shí)間落后于世界其它地方3～5年的例子。不過(guò)，對(duì)于政府而言，沒(méi)有足夠的病人能夠用得起這種昂貴的療法依然是一個(gè)敏感的問(wèn)題。因?yàn)樵诿绹?guó)，PD-1/PD-L1療法每年約需要30萬(wàn)美元的花費(fèi)，因此即便該種療法推出市場(chǎng)，除了富人外，大部分人還是無(wú)法支付得起這么昂貴的療法。

在過(guò)去的18個(gè)月里，雖然nivolumab和pembrolizumab已經(jīng)在韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣、印度、澳大利亞、新西蘭和新加坡等多個(gè)地區(qū)獲批上市，但在中國(guó)，目前尚未有PD-1/L1類藥物獲批上市。

不過(guò)，2017年3月，CFDA批準(zhǔn)海南博鰲勒城國(guó)際醫(yī)療旅游試驗(yàn)區(qū)內(nèi)的海南省腫瘤醫(yī)院成美國(guó)際醫(yī)學(xué)中心可以進(jìn)口包括Keytruda在內(nèi)的抗癌藥，以便中國(guó)患者可以在這些進(jìn)口藥上市之前提前用上國(guó)外的先進(jìn)療法。

自從2017年6月，CFDA正式加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH），成為其全球第8個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員以來(lái)，CFDA就一直在努力推動(dòng)中國(guó)的藥品注冊(cè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)早日與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌。

以前，境外申請(qǐng)人在中國(guó)申請(qǐng)開(kāi)展國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)（MRCT）的藥物，必須是已在境外注冊(cè)或者已經(jīng)進(jìn)入II期或III期臨床試驗(yàn)。

而2017年10月，CFDA發(fā)布的新規(guī)表示，允許進(jìn)口藥（預(yù)防用生物制品除外）在中國(guó)境內(nèi)外同步開(kāi)展Ι期臨床試驗(yàn)，取消開(kāi)展MRCT的藥品此前的“三報(bào)三批”流程和部分進(jìn)口藥品在境外上市的要求。此外，2018年1月底，CFDA還發(fā)布公告稱，自2018年2月1日起，將逐步開(kāi)始適用五個(gè)ICH二級(jí)指導(dǎo)原則。

PD-1/PD-L1抗體藥物在中國(guó)患者中應(yīng)用的復(fù)雜性也表明這種改革的必要性。隨著改革的進(jìn)行，中國(guó)缺乏Ⅰ期臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的歷史難題將會(huì)被解決，不過(guò)，CFDA也已準(zhǔn)備將臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定改為備案管理，允許臨床試驗(yàn)承辦者自由選擇場(chǎng)地，并培訓(xùn)當(dāng)?shù)氐难芯咳藛T。

目前，中國(guó)領(lǐng)先的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)已具備世界級(jí)的研發(fā)能力，并廣泛參與到全球型Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究中。例如，由31家頂級(jí)醫(yī)院組成的中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組（CTONG）現(xiàn)在已經(jīng)有能力開(kāi)展與免疫治療等高度相關(guān)的基因變異型疾病的籃子試驗(yàn)(Basket Trial)。在接下來(lái)的12個(gè)月，跨國(guó)藥企將會(huì)陸陸續(xù)續(xù)地發(fā)布臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，隨著這一尚在萌芽階段的治療方法的發(fā)展，免疫療法這個(gè)市場(chǎng)必將越來(lái)越重要。

（本文編輯自GBI報(bào)告《PD-1/PD-L1淘金浪潮（上篇）：跨國(guó)藥企在華面臨本土化挑戰(zhàn)》）