3月26日，《Journal of Clinical Investigation》期刊最新發(fā)表一篇文章，揭示一類抗體能夠靶向清除阿爾茲海默癥主要的病理特征——淀粉樣蛋白病斑。更重要的是，相比于以往針對(duì)β-淀粉樣蛋白的治療策略，科學(xué)家們選擇了“另辟蹊徑”。

Antibodies against APOE (red) bind to amyloid plaques (blue) in brain tissue from people with Alzheimer's disease. Researchers have found that the antibody can sweep away the damaging plaques, at least in mice, which could lead to a therapy for the devastating disease. Credit: Monica Xiong

淀粉樣病斑（amyloid plaques）是阿爾茲海默癥（AD）典型的病例特征，主要由β-淀粉樣蛋白（Aβ）組成。此外，還有一種致病蛋白也同樣參與了病斑的形成，即載脂蛋白E（APOE）。因?yàn)榻M成比例較小，所以并未受重視。

現(xiàn)在，來自于華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，一種抗體不僅僅可以靶向APOE蛋白，還可以清除病斑，有望在疾病早期（癥狀出現(xiàn)之前）阻止由蛋白病斑引發(fā)的大腦損傷。

APOE基因、APOE抗體

APOE蛋白是一種參與膽固醇代謝、運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)，其編碼基因ApoE具有三個(gè)主要的等位基因：ApoE2、ApoE3和ApoE4。已有研究表明，ApoE4是阿爾茲海默癥最大的已知遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

華盛頓大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科主任David Holtzman教授團(tuán)隊(duì)在之前的研究中已經(jīng)證實(shí)，一種基于DNA的化合物（靶向APOE）能夠減少由淀粉樣蛋白斑塊造成的損傷。

他們致力于開發(fā)識(shí)別、結(jié)合APOE蛋白的抗體。具體而言，一旦抗體附著于目標(biāo)蛋白上，后者會(huì)更容易引起免疫細(xì)胞的“注意”。研究人員推測(cè)，附近的淀粉樣蛋白也有可能會(huì)和APOE一起被清除。

最新研究進(jìn)展

研究團(tuán)隊(duì)以小鼠（攜帶人類APOE基因突變、大腦內(nèi)淀粉樣蛋白表達(dá)過量）為模型，檢測(cè)了多種抗體（由團(tuán)隊(duì)和Denali Therapeutics公司合作開發(fā)）與APOE蛋白結(jié)合的效果。

每周，研究人員會(huì)被小鼠注射APOE抗體或者安慰劑。試驗(yàn)持續(xù)6周后，他們通過測(cè)量小鼠大腦內(nèi)蛋白病斑的體積評(píng)估抗體的干預(yù)效果。

結(jié)果顯示，有一款抗體——HAE-4，能夠?qū)⒉“呓抵烈话胨?。而且，HAE-4抗體對(duì)于血液中的APOE蛋白沒有影響。考慮到APOE在運(yùn)輸脂肪、膽固醇方面起著重要作用，所以這一抗體讓團(tuán)隊(duì)很驚喜。同時(shí)，這也引發(fā)了一個(gè)疑惑——為什么抗體僅僅靶向大腦中的APOE（不影響血液中的蛋白）？

“我們發(fā)現(xiàn)，蛋白病斑中的APOE結(jié)構(gòu)與血液中的蛋白結(jié)構(gòu)不同。而HAE-4抗體僅僅只識(shí)別位于大腦病斑中的APOE。” Holtzman解釋道。

選擇另辟蹊徑

“蛋白病斑的累積通常持續(xù)多年，且不可逆轉(zhuǎn)。”David Holtzman教授表示，“如果我們能夠及早地清除斑塊，那么有可能停止其對(duì)大腦的傷害，從而減緩健忘、認(rèn)知能力下降等典型病癥。”

但是，清除蛋白病斑的抗體研發(fā)并不順利，甚至于會(huì)產(chǎn)生炎癥、大腦腫脹等副作用。現(xiàn)在，靶向APOE蛋白的抗體有望成功清除大腦中的病斑，且引發(fā)破壞性免疫反應(yīng)的概率相對(duì)較小。對(duì)此，Holtzman認(rèn)為是因?yàn)閭鹘y(tǒng)的β-淀粉樣蛋白抗體靶向的是組成病斑“大頭”，而APOE抗體只針對(duì)病斑的很小一部分。這意味著，APOE抗體引發(fā)的免疫反應(yīng)相對(duì)較少，從而有利于規(guī)避副作用。

Holtzman團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)深入研究，期待盡早明確HAE-4抗體的安全性和有效性。

原標(biāo)題：新希望！JCI：一類抗體能靶向清除癡呆病斑

參考資料：

Antibody removes Alzheimer's plaques, in mice