一直以來，制藥行業(yè)對(duì)新藥的研發(fā)投入都有一個(gè)“雙十說法”，即至少需要十年的時(shí)間和十億美元。事實(shí)上，這已經(jīng)是差不多10年前的老黃歷了。根據(jù)德勤最新發(fā)布的分析報(bào)告，成功上市一個(gè)新藥的成本從2010年的11.88億美元已經(jīng)增加到2017年的20億美元。

近兩年，中國的新藥研發(fā)也是一番熱浪滾滾的景象，生物類似物繼續(xù)釀造泡沫，熱門靶點(diǎn)PD1上圍聚了近百玩家，前沿療法CAR-T的中國臨床試驗(yàn)數(shù)量更是超越美國。雖然從研發(fā)費(fèi)用的數(shù)字上看，創(chuàng)新水平處于起步階段的中國制藥企業(yè)跟國際巨頭還沒有直接可比性，但對(duì)研發(fā)已經(jīng)是越來越看重，而且早年愿意花大手筆在研發(fā)上布局的企業(yè)或者已經(jīng)向創(chuàng)新藥企業(yè)成功轉(zhuǎn)型，或者已經(jīng)拉大了與國內(nèi)同行的差距。

不過話說回來，新藥研發(fā)絕對(duì)是一件高投入、長周期、高風(fēng)險(xiǎn)的事情。在這里與其擺出一套老舊的說辭，不如直接提供一些數(shù)字來佐證。我們來看一下國內(nèi)研發(fā)費(fèi)用已經(jīng)超過1億的產(chǎn)品是什么情況。

當(dāng)前研發(fā)投入超過1億元的國產(chǎn)新藥（部分）

來源：公司公開披露信息

01、馬來酸吡咯替尼片 恒瑞醫(yī)藥

馬來酸吡咯替尼是恒瑞研發(fā)的一種口服、不可逆、泛-ErbB受體的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），同時(shí)具有抗EGFR/HER1、HER2 以及HER4活性，也被稱作口服赫賽汀，是恒瑞寄予厚望的一個(gè)新藥項(xiàng)目。

吡咯替尼目前在國內(nèi)登記的臨床試驗(yàn)共有9項(xiàng)，涉及HER2+晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、HER2+晚期NSCLC以及HER2+晚期胃癌三種適應(yīng)癥，其中以乳腺癌適應(yīng)癥開發(fā)進(jìn)度最快，已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床。

在針對(duì)治療經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗，且復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后化療不超過 2 線的乳腺癌患者的II 期臨床試驗(yàn)中，吡咯替尼+卡培他濱（ 簡稱“吡咯替尼組”）的客觀緩解率為 78.5%，拉帕替尼+卡培他濱（以下簡稱“拉帕替尼組”）的客觀緩解率為57.1%。吡咯替尼組與拉帕替尼組相比，客觀緩解率提升了約 21%。吡咯替尼組的中位PFS為 18.1 個(gè)月，拉帕替尼組的中位PFS為 7.0 個(gè)月，吡咯替尼組的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了63.7%。

馬來酸吡咯替尼申報(bào)之路可謂神速。恒瑞于2011年5月首次申報(bào)，2012年5月首次獲批臨床。正是鑒于上述出色的II期臨床數(shù)據(jù)，恒瑞向CDE提交了吡咯替尼治療乳腺癌的有條件上市申請(qǐng)，2017年8月24日?qǐng)?bào)產(chǎn)獲CDE受理，走特殊審批通道，2017年9月26日以“具有明顯臨床價(jià)值，重大專項(xiàng)”的理由被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。目前臨床部分的技術(shù)審評(píng)已完成，藥學(xué)和藥理毒理部分排隊(duì)待審評(píng)，預(yù)計(jì)會(huì)在2018Q2獲得CFDA批準(zhǔn)。

截止2017年12月，恒瑞在馬來酸吡咯替尼及片研發(fā)項(xiàng)目上已投入研發(fā)費(fèi)用約 5.2 億元人民幣。后續(xù)還有肺癌、胃癌適應(yīng)癥的III期研究等著燒錢，吡咯替尼研發(fā)成本突破10億元不是夢(mèng)。

02、復(fù)方丹參滴丸 天士力

復(fù)方丹參滴丸是一個(gè)家喻戶曉的中成藥，在1997年啟動(dòng)了赴美上市的征程，以藥品身份通過FDA的IND申請(qǐng)。2006年天士力重新向FDA申請(qǐng)了新的IND，確定了預(yù)防和治療慢性穩(wěn)定型心絞痛的臨床適應(yīng)癥，臨床研究所用復(fù)方丹參滴丸藥品代碼為T89。Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究自2007年2月開始準(zhǔn)備，自2008年11月第一組病例入組，在美國佛羅里達(dá)、德克 薩斯等11個(gè)州的臨床中心進(jìn)行了多劑量、隨機(jī)雙盲、多中心平行對(duì)照等涉及多方面內(nèi)容的臨床試驗(yàn)。

在經(jīng)歷了兩年的準(zhǔn)備期之后，復(fù)方丹參滴丸(T89)FDA Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究自 2012年8月正式開始。T89的Ⅲ期臨床研究采用雙盲、隨機(jī)、多國、多中心、安慰劑和拆方組雙對(duì)照的大樣本臨床設(shè)計(jì)，旨在評(píng)估復(fù)方丹參滴丸（T89） 在慢性穩(wěn)定型心絞痛患者中的安全性和有效性。

2017年8月，天士力發(fā)布公告稱，第四周的點(diǎn)對(duì)點(diǎn)比較結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)臨界顯著，臨床試驗(yàn)實(shí)際統(tǒng)計(jì)結(jié)果p值為0.06，未達(dá)到Ⅲ期臨床方案中規(guī)定的在第四周首要觀察終點(diǎn)時(shí)間統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的要求。因此在已完成的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，需要一個(gè)再次驗(yàn)證六周統(tǒng)計(jì)顯著的臨床試驗(yàn)，用于滿足新藥申請(qǐng)。根據(jù)天士力2016年年報(bào)的信息，在T89項(xiàng)目上的投入已達(dá)3.723億元。

復(fù)方丹參滴丸是全球首例申報(bào)美國FDA新藥上市的復(fù)方中藥，具有眾多前沿性、原創(chuàng)性，是一個(gè)長期系統(tǒng)工程，受到技術(shù)、審批、政策等多方面因素的影響，也有很多不確定因素。目前上市尚未成功，復(fù)方丹參滴丸的研發(fā)投入還將繼續(xù)增加。

03、HLX01（利妥昔單抗類似物） 復(fù)宏漢霖

HLX01是羅氏重磅炸彈藥物美羅華（利妥昔單抗）的生物類似藥，也是復(fù)宏漢霖開發(fā)的第一個(gè)生物藥。根據(jù)醫(yī)藥魔方銷售數(shù)據(jù)庫，羅氏美羅華2016年的全球銷售額高達(dá)73億瑞士法郎，是全球排名第5的暢銷藥。不過美羅華在歐洲的專利保護(hù)已經(jīng)于2014年底到期，在美國的專利保護(hù)將于2018年到期，目前正面臨生物類似藥的沖擊。

中國境內(nèi)（不包括港澳臺(tái)地區(qū)）目前僅有羅氏元演的利妥昔單抗注射液上市。根據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2016年度美羅華于中國境內(nèi)銷售額約為人民幣15億元。國內(nèi)開發(fā)美羅華類似物并注冊(cè)申報(bào)的企業(yè)已經(jīng)超過10家，包括有三生國健、復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物、海正藥業(yè)、正大天晴、華蘭生物、麗珠單抗等知名企業(yè)，另外還有來自萬樂藥業(yè)、山東新時(shí)代等5家企業(yè)針對(duì)CD20這個(gè)靶點(diǎn)的單抗品種申報(bào)，競爭可謂十分激烈。

復(fù)宏漢霖利妥昔單抗注射液治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的上市申請(qǐng)（CXSS1700026）于2017/12/11獲得CDE正式承辦受理。在中信國健的重組抗CD20人鼠嵌合單克隆抗體注射液上市申請(qǐng)（CXSS1100021）因?yàn)榕R床自查而撤回后，復(fù)宏漢霖成為國內(nèi)開發(fā)利妥昔單抗類似物的企業(yè)中最先報(bào)產(chǎn)的一個(gè)，有望成為美羅華的首仿藥。截至2017年9月，復(fù)宏漢霖在HLX01項(xiàng)目上的研發(fā)投入為2.9億元。

04、HLX02（曲妥珠單抗類似物） 復(fù)宏漢霖

HLX02（注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體）是復(fù)宏漢霖研發(fā)的赫賽汀（曲妥珠單抗）生物類似藥。2015年7月，HLX02獲得了CFDA簽發(fā)的乳腺癌適應(yīng)癥的臨床批件，目前乳腺癌適應(yīng)癥已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段，而且相繼獲得烏克蘭、波蘭和菲律賓兩地III期臨床試驗(yàn)許可，國際多中心研究全面展開。2016年1月，HLX02又獲得CFDA簽發(fā)的胃癌適應(yīng)癥的臨床批件。

截至 2017 年 4 月，復(fù)宏漢霖在HLX02（包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌適應(yīng)癥及轉(zhuǎn)移性胃癌適應(yīng)癥）已投入研發(fā)費(fèi)用人民幣約 2.02億元，隨著更多III期臨床試驗(yàn)的展開，這個(gè)數(shù)字還會(huì)繼續(xù)攀升。

05、海澤麥布片 海正藥業(yè)

海澤麥布是海正藥業(yè)研發(fā)的1.1類降脂藥，其作用機(jī)制是通過作用于小腸刷狀緣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1LI抑制食物和腸肝循環(huán)膽固醇吸收。

海澤麥布（HS-25）II期臨床試驗(yàn)于2015年9月18日晚進(jìn)行了二次揭盲。結(jié)果顯示，海澤麥布5mg、10mg、20mg在降低LDL-C這個(gè)主要療效指標(biāo)上面與安慰劑組比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，降LDL-C療效確切；海澤麥布10mg、20mg與陽性對(duì)照組（默沙東依折麥布）相比，LDL-C下降率趨勢(shì)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。海澤麥布各劑量組不良事件嚴(yán)重程度、不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑、依折麥布組相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

截至2016年6月，海正在該藥品研發(fā)項(xiàng)目已投入研發(fā)費(fèi)用1.53億元人民幣左右。

06、抗HER2-ADC（ARX788） 浙江醫(yī)藥

重組人源化抗HER2單抗-AS269偶聯(lián)注射液（ARX788）是浙江醫(yī)藥于2013年6 月14日與美國 Ambrx公司簽署《合作開發(fā)和許可協(xié)議》時(shí)引進(jìn)的新一代單克隆抗體偶聯(lián)藥物，擬開發(fā)適應(yīng)癥主要為乳腺癌、胃癌等。國外已上市的同類Her2 靶點(diǎn)產(chǎn)品主要為Herceptin、Tykerb、Perjeta和Kadcyla。國內(nèi)已有榮昌生物、齊魯制藥、海正藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥等多家企業(yè)取得了同類藥品的臨床試驗(yàn)批件。

2016年1月20日，浙江醫(yī)藥向 CFDA 提交該藥品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)并獲得受理，于2017年3月15日獲得臨床批件。2017年10月20日，浙江醫(yī)藥首次登記公示了ARX788一項(xiàng)單中心、開放、劑量遞增的Ia 期臨床研究（CTR20171162），評(píng)價(jià)ARX788治療HER2陽性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，計(jì)劃入組21人。浙江醫(yī)藥在新西蘭、澳大利亞的Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。截止2017年3月，浙江醫(yī)藥在該項(xiàng)目已累計(jì)投入研發(fā)費(fèi)用1.25億元人民幣，可以說還遠(yuǎn)未到燒錢的階段。

07、AT132（anti-TNFα單抗） 麗珠集團(tuán)

麗珠單抗于2014年2月28日取得AT132（注射用重組人源化抗人腫瘤壞死因子 α 單克隆抗體）的臨床批件(批件號(hào)：2014L00371)，獲批開展I期臨床試驗(yàn)，并于2016年3月完成兩項(xiàng)I期臨床研究，其主要適用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。2016年12月，AT132又獲得CFDA簽發(fā)的II、III 期臨床批件。

2017年3月28日，麗珠單抗登記了一項(xiàng)AT132治療中、重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃入組150人，目前研究尚未開始招募。截至2017年9月，麗珠對(duì)該藥品累計(jì)研發(fā)投入約為人民幣1.1億元。

08、磷酸瑞格列汀片 恒瑞醫(yī)藥

瑞格列汀是恒瑞研發(fā)的1.1類me too新藥， 屬于DPP-4抑制劑，適用癥為配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。2015年6月，磷酸瑞格列汀片的上市申請(qǐng)獲得CDE承辦受理，但緊跟著就發(fā)生了722臨床自查。

2017年4月7日，恒瑞公告撤回瑞格列汀的上市申請(qǐng)，提到截至撤回日已在瑞格列汀項(xiàng)目上投入研發(fā)費(fèi)用1.01億元。在撤回之后，恒瑞又先后登記了4項(xiàng)臨床試驗(yàn)，最近的一項(xiàng)（CTR20160943）是要納入360人，研發(fā)費(fèi)用估計(jì)還將飆升。

瑞格列汀延遲上市的后果除了研發(fā)費(fèi)用大幅增加外，還遺憾錯(cuò)過了2017版國家醫(yī)保目錄調(diào)整，只能向同類藥物阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、維格列汀、西格列汀投去羨慕的眼光。

結(jié)語

研發(fā)投入是隨著新藥項(xiàng)目的向前推進(jìn)而不斷增加的，因此研發(fā)費(fèi)用過億的國產(chǎn)新藥品種到后面肯定遠(yuǎn)不止上面8個(gè)。但從有限的數(shù)據(jù)和介紹中，我們已經(jīng)可以很直觀地感受到新藥研發(fā)絕對(duì)是一件燒錢的事情。

或許我們已經(jīng)習(xí)慣了中國式新藥研發(fā)鮮見失敗，但新藥研發(fā)確實(shí)是一件風(fēng)險(xiǎn)極高的工作。就在前兩天，浙江醫(yī)藥公告放棄1.1類新藥普喹替尼的開發(fā)，6300萬元前期投入打了水漂，不知道有沒讓大家感受到新藥研發(fā)的殘酷？