一項來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究報道顯示，由精神壓力導(dǎo)致的慢性應(yīng)激激素水平上升將可能促進(jìn)EGFR突變類型的肺癌患者對常用肺癌治療藥物產(chǎn)生耐藥。通過對臨床患者數(shù)據(jù)的回顧性分析，β受體阻滯劑將可以用于延緩或預(yù)防患者對EGFR抑制劑的耐藥。

這項近日發(fā)表在《Science Translational Medicine》上的研究，研究人員利用非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株和小鼠模型發(fā)現(xiàn)并驗證了應(yīng)激激素及通路對EGFR酪氨酸激酶抑制劑的耐藥驅(qū)動。

Lung CA seen on CXR. Credit: James Heilman, MD/Wikipedia

美國每年被確診為非小細(xì)胞肺癌的患者人數(shù)約有16萬人，其中大約有1.5萬患者屬于EGFR突變的轉(zhuǎn)移性類型，這些患者將可以從EGFR抑制劑治療中獲益。

胸部/頭頸部腫瘤內(nèi)科負(fù)責(zé)人John V. Heymach博士表示：“對于上述這些類型的NSCLC患者，起初EGFR抑制劑可以為他們帶來良好的疾病改善，但是最終都會出現(xiàn)耐藥。有些患者是由于T790M突變導(dǎo)致，對于其他類型的耐藥突變?nèi)詻]有獲得很好的理解。”

Heymach還稱：“精神壓力對癌癥患者而言屬于不良因素，這已被普遍接受。癌癥確診及之后需要面對的治療的確會給患者帶來不小的壓力。研究結(jié)果顯示，壓力應(yīng)激激素或許可以直接作用于癌細(xì)胞并促進(jìn)了耐藥的發(fā)生。而耐受性良好價格低廉的β-受體阻斷藥或許可以用來改善患者對EGFR抑制劑的應(yīng)答，這個概念還需要臨床驗證。”

在此前，已有研究人員確定了EGFR抑制劑耐藥與免疫信號蛋白IL-6之間的關(guān)聯(lián)，而IL-6是需要應(yīng)激激素活化的。所以，研究人員基于此對應(yīng)激激素信號是否會驅(qū)使產(chǎn)生EGFR抑制劑耐藥進(jìn)行了研究。

這項研究的主要作者、高級研究員Monique B. Nilsson博士解釋道：“在人工培養(yǎng)的細(xì)胞株中，研究人員模擬了通常的IL-6水平會升高的EGFR抑制劑耐藥。應(yīng)激激素，包括腎上腺素、去甲腎上腺素，會通過與β2腎上腺素受體結(jié)合使某些特定信號通路激活，而導(dǎo)致IL-6的升高。”

Nilsson同時說：“這意味著身體其他部位（肺部或血管）的相同類型的應(yīng)激激素感受受體同樣存在于癌細(xì)胞中，也同樣會激活這些部位的癌細(xì)胞。有趣的是，應(yīng)激激素對IL-6的誘導(dǎo)作用在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中最為明顯，我們的研究數(shù)據(jù)顯示EGFR耐藥突變和β2腎上腺素受體間存在關(guān)聯(lián)信號。”

在被移植了EGFR突變腫瘤細(xì)胞的的小鼠中，慢性應(yīng)激加速了腫瘤的生長。同時，β2腎上腺素受體的活化加速了EGFR抑制劑耐藥，而這些現(xiàn)象是可以通過β阻斷劑或IL-6抑制劑逆轉(zhuǎn)的。

基于已經(jīng)取得的臨床前數(shù)據(jù)，研究人員對可獲得的臨床樣本進(jìn)行了回顧性分析，臨床樣本取自臨床3期試驗的ZEST、BATTLE以及臨床3期LUX-Lung3研究。

分析發(fā)現(xiàn)，在接受EGFR抑制劑治療的患者中，相比低水平的IL-6患者樣本11.5個月的總生存期，更高水平的IL-6預(yù)處理血漿樣本是與總生存期不佳存在關(guān)聯(lián)的，這類患者只有4.8個月的生存期數(shù)據(jù)。同時，相比不使用β阻斷劑，接受β阻斷藥物治療的患者血漿IL-6水平更低。

在LUX-Lung3研究的患者中，相比化療，通過使用EGFR抑制劑可以獲得更長的無進(jìn)展生存期（PFS），PFS值分別為6.9月和11.1個月。對于研究中一些偶然服用了β阻斷藥物的患者，EGFR抑制劑給他們帶來了更好的獲益，中位PFS達(dá)到了13.6個月，化療只有2.5個月，這意味著疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了75%。

研究人員也承認(rèn)，回顧性分析的數(shù)據(jù)是有限的，雖然回顧性結(jié)果與小鼠模型和NSCLC細(xì)胞株的發(fā)現(xiàn)相一致，但是未來仍需要進(jìn)行隨機(jī)研究再驗證。

Heymach表示：“如果β受體阻斷藥物真的可以延緩或預(yù)防患者對EGFR抑制劑的耐藥，那就可以為這些患者提供口服的、價格低廉的β受體阻斷劑，獲得最大受益。”

研究人員已經(jīng)計劃在未來幾年里就β受體阻斷劑在EGFR突變的NSCLC患者中進(jìn)行前瞻性研究。