靶向性的抗癌療法：西妥昔單抗和帕尼單抗是晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段，結(jié)直腸癌是美國癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，然而很多患者機(jī)體中攜帶的遺傳突變腫瘤常常會對這些抗表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體療法產(chǎn)生耐受性，或者在患者治療期間癌癥會不斷對療法產(chǎn)生耐受性；因此研究人員不斷在深入研究希望能夠理解癌細(xì)胞內(nèi)在耐藥和獲得性耐藥的機(jī)制，而研究者主要將目光聚焦于基因突變上，比如能夠激活突變發(fā)生的癌基因KRAS。

近日，來自范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究者就通過研究發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞對藥物西妥昔單抗產(chǎn)生耐藥性的一種新型非遺傳性原因，相關(guān)研究刊登于國際雜志Nature Medicine上。醫(yī)學(xué)博士Robert Coffey說道，這就好像我們在燈柱底下看一樣，我們不僅看到了基因，還發(fā)現(xiàn)了基因突變；我們所發(fā)現(xiàn)的是另外一種形式的耐受性，并不是由于基因突變，而是藥物耐受性的一種表觀遺傳學(xué)模式所致。

研究者利用3D細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)來培養(yǎng)結(jié)腸癌細(xì)胞，最開始這些細(xì)胞對西妥昔單抗敏感，當(dāng)接觸西妥昔單抗四個月后，研究人員在培養(yǎng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了耐藥性的細(xì)胞克隆；隨后研究人員對這些細(xì)胞進(jìn)行研究來評估和西妥昔單抗耐藥性相關(guān)的基因突變，但他們并未發(fā)現(xiàn)任何異常。一旦研究人員排除了任何已知的耐藥性遺傳原因后，他們對于一些有趣的發(fā)現(xiàn)越感興趣，這就驅(qū)使他們會不斷深入思考。

此外，研究者發(fā)現(xiàn)了名為MIR100HG的長鏈非編碼RNA表達(dá)水平的增加，另外兩種microRNAs：miR-100和miR-125b的表達(dá)水平也會增加；就好像基因一樣，長鏈非編碼RNAs和microRNAs是兩種來自基因組的轉(zhuǎn)錄物，其并不會編碼蛋白產(chǎn)生，但這些RNA能夠協(xié)調(diào)復(fù)雜的表觀遺傳學(xué)過程來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。

研究者Coffey和其同事通過研究發(fā)現(xiàn)，miR-100和miR-125b能夠共同抑制5種不同基因的表達(dá)，而這些基因是Wnt信號通路的負(fù)向調(diào)節(jié)子，移除這些“制動器”就能夠增加Wnt信號強(qiáng)度，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。當(dāng)研究人員利用遺傳和藥理學(xué)抑制劑阻斷Wnt信號通路時，他們就能夠恢復(fù)培養(yǎng)中的小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞和結(jié)直腸癌細(xì)胞對藥物西妥昔單抗的反應(yīng)性。此外，研究人員還對接受西妥昔單抗療法并產(chǎn)生耐受性的結(jié)直腸癌患者機(jī)體中的腫瘤樣本進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，十分之六的患者機(jī)體中MIR100HG、miR-100和miR-125b的表達(dá)水平都上升了而且6名患者中有兩名患者機(jī)體中的腫瘤發(fā)生了遺傳突變，而且研究者還發(fā)現(xiàn)，遺傳和表觀遺傳學(xué)耐藥機(jī)制能夠同時共同發(fā)生。

此外，研究人員還在頭頸癌細(xì)胞系和其它結(jié)腸癌細(xì)胞系中也發(fā)現(xiàn)了相同的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，研究結(jié)果表明，增加Wnt信號通路的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)或是一種癌細(xì)胞所使用的廣泛機(jī)制，其能夠幫助克服EGFR信號通路對癌細(xì)胞的治療封鎖。對于那些能獲得西妥昔單抗的患者而言，研究人員需要評估MIR100HG的表達(dá)情況，如果其表達(dá)水平升高了，其就能夠阻斷Wnt信號。

目前并沒有有效的藥物能夠阻斷Wnt信號通路，但目前研究人員正在對大量不同的Wnt抑制劑進(jìn)行試驗；研究人員相信他們最終能夠利用一種阻斷Wnt信號的藥物同西妥昔單抗聯(lián)合使用來增強(qiáng)西妥昔單抗的作用效果或抑制癌癥耐藥性的產(chǎn)生。如今研究者Coffey及其同事正在使用3D培養(yǎng)系統(tǒng)來對其它結(jié)腸癌細(xì)胞系進(jìn)行研究闡明其對藥物產(chǎn)生耐受性的機(jī)制，同時研究人員也在開發(fā)其它方法來引入microRNAs的選擇性阻斷劑，初期研究結(jié)果顯示，這種新型策略或能使得攜帶KRAS突變的結(jié)腸癌細(xì)胞系對西妥昔單抗變得敏感。

原標(biāo)題：Nat Med：重磅！科學(xué)家闡明癌細(xì)胞對抗癌藥物產(chǎn)生耐受性的新型分子機(jī)制！