為指導(dǎo)申請(qǐng)人對(duì)已上市中藥擬變更生產(chǎn)工藝開(kāi)展研究，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告

食品藥品監(jiān)管總局

2017年8月24日

已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)申請(qǐng)人對(duì)已上市中藥擬變更生產(chǎn)工藝開(kāi)展研究，是對(duì)《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》相關(guān)內(nèi)容的補(bǔ)充和完善。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生的影響開(kāi)展相應(yīng)的研究。

已上市中藥的工藝變更包括：生產(chǎn)工藝路線、方法、參數(shù)等變更。中藥生產(chǎn)工藝變更可能涉及藥材前處理（包括藥材凈制、切制、炮炙、粉碎、滅菌等）、提取、分離純化、濃縮、干燥、制劑成型等工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及多個(gè)環(huán)節(jié)。

根據(jù)中藥的特點(diǎn)，以及變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收利用的影響程度，工藝變更可分為三類(lèi)：I類(lèi)變更屬于微小變更，其變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響；Ⅱ類(lèi)變更屬于中度變更，其變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈绽糜杏绊懀兓淮?；Ⅲ?lèi)變更屬于重大變更，其變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈绽每赡墚a(chǎn)生明顯影響。無(wú)論何種類(lèi)別的變更，都不應(yīng)對(duì)藥品的安全性、有效性產(chǎn)生負(fù)面影響。分類(lèi)的目的是便于申請(qǐng)人有針對(duì)性地確定變更研究?jī)?nèi)容，有效開(kāi)展研究。但是，由于中藥的特殊性及工藝變更的復(fù)雜性，有時(shí)具體變更的類(lèi)別界限可能不很清晰，需根據(jù)具體情況具體分析。

申請(qǐng)人作為變更研究的責(zé)任主體，需根據(jù)本指導(dǎo)原則的基本要求，以及藥品注冊(cè)管理的相關(guān)規(guī)定，結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)開(kāi)展研究。本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)評(píng)價(jià)角度闡述已上市中藥工藝變更在一般情況下應(yīng)進(jìn)行的相關(guān)研究。本指導(dǎo)原則所提及的各項(xiàng)研究的具體要求可參見(jiàn)相關(guān)指導(dǎo)原則。如果通過(guò)其他科學(xué)研究獲得充分的證據(jù)，證明工藝變更對(duì)藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，可以不必完全按本指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更研究。

由于注射劑的特殊性，已上市注射劑的變更研究指導(dǎo)原則另行制定。

二、基本原則和要求

已上市中藥工藝變更研究一般應(yīng)遵循以下原則：

（一）“必要、科學(xué)、合理”原則

已上市中藥生產(chǎn)工藝變更應(yīng)體現(xiàn)變更的必要性、科學(xué)性、合理性。工藝變更的提出與研究是基于對(duì)擬變更工藝的了解，是以既往工藝研究階段以及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)的。前期研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過(guò)程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對(duì)上市后的工藝變更研究越有幫助。如果在前期質(zhì)量設(shè)計(jì)階段，有相關(guān)研究數(shù)據(jù)，可以作為后期工藝變更研究的依據(jù)。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，應(yīng)當(dāng)清楚變更的原因、變更的程度，并以“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的思路和理念開(kāi)展生產(chǎn)工藝變更研究，發(fā)揮研究的主動(dòng)性，研究建立全面、系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系。通過(guò)對(duì)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)性質(zhì)等方面的研究，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析、評(píng)估，說(shuō)明變更的必要性、科學(xué)性和合理性。

生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設(shè)備密切相關(guān)。生產(chǎn)設(shè)備的選擇應(yīng)符合生產(chǎn)工藝的要求。應(yīng)樹(shù)立生產(chǎn)設(shè)備是為藥品質(zhì)量服務(wù)的理念。充分考慮為適應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備而變更生產(chǎn)工藝的必要性及合理性。

（二）“安全、有效、質(zhì)量可控”原則

中藥所含化學(xué)成份通常比較復(fù)雜，其質(zhì)量的穩(wěn)定均一需要通過(guò)生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制來(lái)保證。中藥生產(chǎn)工藝的變更可能會(huì)引起物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收利用的變化，從而對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來(lái)影響。產(chǎn)品生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，申請(qǐng)人需針對(duì)變更對(duì)藥品安全性、有效性及其質(zhì)量可控性的影響進(jìn)行全面評(píng)估。應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況和變更的類(lèi)別、制劑的性質(zhì)，以及變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度等綜合考慮設(shè)計(jì)研究?jī)?nèi)容。

對(duì)于成份復(fù)雜的中藥制劑而言，工藝變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響往往難以客觀評(píng)估。保持生產(chǎn)工藝與確證性臨床試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)工藝一致，是保證上市藥品的質(zhì)量與臨床試驗(yàn)用樣品一致，進(jìn)而保證藥品安全、有效的重要方法。工藝變更程度越大，上市藥品的藥用物質(zhì)或其吸收利用與臨床試驗(yàn)用樣品的差異可能越大，上市藥品的安全性、有效性可能受到的影響越大。

如果藥品標(biāo)準(zhǔn)不能較好反映藥品質(zhì)量，僅依據(jù)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的對(duì)比研究難以評(píng)估變更的影響，應(yīng)開(kāi)展質(zhì)量及藥品標(biāo)準(zhǔn)研究工作，提高藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品質(zhì)量的可控性。中藥生產(chǎn)工藝變更研究應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)采用合適的檢測(cè)方法，如指紋圖譜（特征圖譜）、溶出度檢查、生物活性檢測(cè)等，進(jìn)行樣品質(zhì)量的對(duì)比研究，以反映變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。

對(duì)已上市中藥的生產(chǎn)工藝變更要充分考慮可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，任一環(huán)節(jié)的疏漏或缺失，均可能對(duì)藥品的安全、有效及質(zhì)量控制產(chǎn)生不良影響，應(yīng)加強(qiáng)系統(tǒng)研究和評(píng)估。

（三）研究用樣品的選擇

已上市中藥生產(chǎn)工藝變更的研究驗(yàn)證一般應(yīng)采用能夠代表生產(chǎn)實(shí)際情況的樣品，生產(chǎn)工藝有重大改變等的變更研究應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模樣品。變更前后藥品質(zhì)量比較研究，一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后3批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，一般采用3批樣品進(jìn)行3—6個(gè)月加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

（四）關(guān)聯(lián)變更的研究

生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設(shè)備、藥用輔料、規(guī)格等密切相關(guān)，相互影響。生產(chǎn)工藝的某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的，可能涉及多種情況的變更。例如，制粒方式的變更可能同時(shí)伴隨藥液濃縮工藝、輔料及規(guī)格的變更等。為了敘述方便，本指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。

當(dāng)生產(chǎn)工藝變更同時(shí)發(fā)生藥用輔料或生產(chǎn)設(shè)備等關(guān)聯(lián)變更的，應(yīng)參照相應(yīng)指導(dǎo)原則開(kāi)展研究。如關(guān)聯(lián)變更的變更類(lèi)型不同，總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類(lèi)型進(jìn)行研究。

（五）涉及毒性藥材制劑的要求

對(duì)于處方涉及毒性藥材制劑的變更，應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性的影響，尤其應(yīng)關(guān)注以下幾類(lèi)制劑變更的安全性，開(kāi)展相關(guān)研究。（1）涉及大毒（劇毒）藥材【注1】的制劑；（2）涉及現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的制劑；（3）涉及有毒藥材【注2】，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（4）涉及孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分類(lèi)不一致的，以毒性高的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。

三、中藥生產(chǎn)工藝變更分類(lèi)

（一）總體考慮

本指導(dǎo)原則所列舉各類(lèi)變更的具體情形是基于對(duì)中藥變更研究的一般考慮，僅供參考。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)開(kāi)展相應(yīng)研究。研究對(duì)象不同，研究?jī)?nèi)容也可有所區(qū)別。如有效成份制劑等，成份相對(duì)清楚，可直接根據(jù)變更前后藥用物質(zhì)及其吸收利用等的對(duì)比研究結(jié)果，確定變更類(lèi)別。本指導(dǎo)原則中列舉的工藝變更情形主要適用于普通中藥制劑，對(duì)于處方涉及毒性藥材、生物活性強(qiáng)或安全窗較窄的中藥應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行相應(yīng)研究。

對(duì)于本指導(dǎo)原則中劃分為Ⅱ類(lèi)或Ⅲ類(lèi)變更的，如果有充分的研究數(shù)據(jù)顯示變更對(duì)藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)以及吸收利用不會(huì)產(chǎn)生影響，則可按照Ⅰ類(lèi)變更要求進(jìn)行研究。對(duì)于本指導(dǎo)原則中劃分為Ⅰ類(lèi)變更的，如果研究數(shù)據(jù)顯示變更對(duì)藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)或吸收利用可能產(chǎn)生影響，則應(yīng)按照Ⅱ類(lèi)或Ⅲ類(lèi)變更要求進(jìn)行研究。

（二）藥材前處理工藝變更分類(lèi)

藥材的前處理是中藥生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)。藥材的前處理變更應(yīng)考察對(duì)投料用飲片、后續(xù)中間體及藥品制劑質(zhì)量的影響。

1．Ⅰ類(lèi)變更

包括但不限于以下變更：

（1）不含熱敏性、揮發(fā)性成份的藥材變更粉碎的方法、設(shè)備等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。

（2）變更提取用飲片的大小、形狀等，但對(duì)提取得率及藥用物質(zhì)無(wú)明顯影響。

（3）多種藥材單獨(dú)粉碎變更為混合后粉碎，如單獨(dú)粉碎的出粉率均較高，且變更前后的出粉率、粒度等變化不大。

2．Ⅱ類(lèi)變更

包括但不限于以下變更內(nèi)容：

（1）含熱敏性、揮發(fā)性成份的藥材變更粉碎工藝，且受熱程度發(fā)生變化。

（2）藥材粉碎粒度由藥典中收載的一種粉末等級(jí)變更為藥典中收載的另一種粉末級(jí)別。

3．Ⅲ類(lèi)變更

包括但不限于以下變更內(nèi)容：

（1）變更飲片炮炙方法，如處方中法半夏變更為姜半夏。

（2）原藥材或原粉增加60Co-γ射線輻照滅菌或微波滅菌。

（3）藥材粉碎的粒度由細(xì)粉變更為超微粉。

（三）提取純化工藝變更分類(lèi)

本指導(dǎo)原則中的提取純化工藝除提取、純化外，還包括藥液的濃縮、干燥工藝。提取純化工藝直接影響中藥產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)。提取純化工藝發(fā)生變更后，需全面分析工藝變更對(duì)藥物成份種類(lèi)、含量及物料性質(zhì)等的影響。當(dāng)變更涉及關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)或主要工藝參數(shù)時(shí)應(yīng)特別慎重。此外，提取溶劑用量的變更，一般按照Ⅲ類(lèi)變更進(jìn)行研究，若提供充分的研究數(shù)據(jù)證明其變化不大，可按Ⅱ類(lèi)變更進(jìn)行研究。

1．Ⅰ類(lèi)變更

包括但不限于以下變更內(nèi)容：

（1）藥液靜置、過(guò)濾改為離心（或離心改為藥液靜置、過(guò)濾），且藥液中的固形物及指標(biāo)成份含量不變。

（2）不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的提取液，在濃縮方法、參數(shù)及受熱程度不變的前提下，由“多次提取的提取液合并濃縮”變更為“每次提取液直接濃縮，在濃縮罐中混合”，或由“每次提取液直接濃縮，在濃縮罐中混合”變更為“多次提取的提取液合并濃縮”。

（3）不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的藥液縮短濃縮干燥的受熱時(shí)間或降低受熱溫度。

（4）不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的幾種浸膏（包括藥粉與浸膏），由“幾種浸膏共同干燥（包括藥粉加入浸膏中共同干燥）”變更為“分別干燥”，或由“幾種浸膏分別干燥”變更為“共同干燥（包括藥粉加入浸膏中共同干燥）”。

（5）因生產(chǎn)設(shè)備、規(guī)模的改變而引起液體物料靜置存放的溫度、時(shí)間的變更，或濃縮、干燥所需時(shí)間等參數(shù)發(fā)生變更。

（6）在其他工藝參數(shù)不變的情況下，變更醇沉或水沉的時(shí)間，但醇沉或水沉上清液的相對(duì)密度、固形物及指標(biāo)成份含量等不變。

2．Ⅱ類(lèi)變更

包括但不限于以下變更內(nèi)容：

（1）含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的浸膏等物料變更受熱溫度或受熱時(shí)間等。

3．Ⅲ類(lèi)變更

包括但不限于以下變更內(nèi)容：

（1）工藝路線改變，比如：

①飲片合并提取與分開(kāi)提取的改變。

②提取溶媒種類(lèi)的改變。

③揮發(fā)油提取變更為不提取揮發(fā)油。

④增加水沉（或醇沉）工序等。

⑤刪除提取或純化工序中的步驟。

（2）工藝方法改變，比如：

①提取方式的變更，如傳統(tǒng)提取工藝變更為超聲波提取或動(dòng)態(tài)連續(xù)提取、煎煮提取變更為溫浸提取、熱回流提取變更為逆流提取、滲漉工藝變更為連續(xù)熱回流提取或靜態(tài)提取、揮發(fā)油提取工藝變更為超臨界萃取工藝或芳香水提取工藝等。

②純化方法的變更，如由醇沉變更為沉淀劑、澄清劑或膜分離純化，萃取工藝變更為大孔吸附樹(shù)脂、離子交換或硅膠等純化工藝。

（3）工藝參數(shù)改變，比如：

①變更提取的溶媒濃度、次數(shù)、溫度或時(shí)間。

②變更醇沉/水沉工藝的主要工藝參數(shù)，如醇沉/水沉前藥液相對(duì)密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉溫度等。

③變更純化工藝用澄清劑種類(lèi)，如殼聚糖改為ZTC1+1澄清劑。

④變更柱層析純化工藝的主要工藝參數(shù)，如柱填料種類(lèi)和型號(hào)、填料用量與上樣量的比例、洗脫溶媒種類(lèi)及用量、洗脫液pH值、洗脫終點(diǎn)等。

⑤變更超臨界萃取工藝主要工藝參數(shù)，如萃取壓力、萃取溫度、萃取時(shí)間、流速、分離釜壓力、分離釜溫度等。

（四）成型工藝變更分類(lèi)

成型工藝對(duì)中藥制劑的質(zhì)量、藥物成份的吸收利用及制劑穩(wěn)定性等具有重要影響。中藥成型工藝變更主要包括變更制劑的生產(chǎn)方法、工藝參數(shù)等。成型工藝變更往往還關(guān)聯(lián)輔料變更（來(lái)源、型號(hào)、級(jí)別、用量、種類(lèi)等）及生產(chǎn)設(shè)備變更等。

1．Ⅰ類(lèi)變更

包括但不限于以下變更內(nèi)容：

（1）不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的中藥變更干燥工藝，縮短受熱時(shí)間或降低受熱溫度，如常溫干燥變更為減壓干燥、流化床干燥。

（2）口服固體制劑成型過(guò)程中原輔料的加入順序發(fā)生變更。

（3）變更混合工藝步驟中混合設(shè)備類(lèi)型及參數(shù)，混合均勻度符合要求。

（4）縮短制粒工藝的受熱時(shí)間或降低受熱溫度，如濕法制粒、一步制粒、干法制粒之間的變更。

（5）變更濕法制粒工藝中粘合劑乙醇溶液的濃度。

（6）增加藥液普通過(guò)濾工序，或者變更藥液普通過(guò)濾的濾材材質(zhì)、孔徑及過(guò)濾次數(shù)等，且相關(guān)檢測(cè)及固形物、指標(biāo)成份含量等不變。

（7）揮發(fā)油的處理由噴入變更為β-環(huán)糊精包合后加入。

（8）丸劑制丸方法的改變，如泛制法、擠出滾圓法、壓制法等的改變，或由手工泛丸變更為機(jī)器制丸。

（9）丸劑、膠囊劑、片劑增加拋光工序。片劑包衣由包糖衣工藝變更為包胃溶型薄膜衣工藝。

（10）膠囊劑填充工藝變更，如由粉末填充改為制粒后填充。

（11）不含揮發(fā)性、熱敏性成份的口服液體制劑，由濕熱滅菌變更為終端無(wú)菌灌裝工藝，或增加濕熱滅菌工序。

（12）滴丸滴制過(guò)程中變更加料順序，降低配料溫度、滴制溫度、冷凝液溫度，變更滴距。

（13）包裝工序中增加填充惰性氣體步驟。

2．Ⅱ類(lèi)變更

包括但不限于以下變更內(nèi)容：

（1）含熱敏性成份的口服液體制劑，由濕熱滅菌變更為終端無(wú)菌灌裝工藝；或增加濕熱滅菌工序。

（2）含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的中藥變更干燥工藝的。

（3）藥液的普通過(guò)濾工藝變更為超濾工藝。

3．Ⅲ類(lèi)變更

包括但不限于以下變更內(nèi)容：

（1）常壓/減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法。

（2）對(duì)藥物吸收利用等有明顯影響的成型工藝方法的改變。

四、中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報(bào)資料要求

（一）Ⅰ類(lèi)變更研究及申報(bào)資料要求

1．品種概述

（1）申報(bào)品種獲準(zhǔn)上市的信息，包括規(guī)格、批準(zhǔn)文號(hào)、批準(zhǔn)時(shí)間、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、有效期，以及歷次補(bǔ)充申請(qǐng)及最近一次再注冊(cè)的情況等內(nèi)容。

（2）簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)

若非首次申報(bào)且未被批準(zhǔn)，應(yīng)簡(jiǎn)述未獲批準(zhǔn)的原因。如在工藝變更的同時(shí)有關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)說(shuō)明關(guān)聯(lián)變更的情況。

2．變更內(nèi)容及變更理由

以文字描述的方式說(shuō)明變更前、后生產(chǎn)工藝過(guò)程。以文字描述或列表的方式提供各步驟的主要變化（包括批量、設(shè)備、生產(chǎn)方式方法、工藝參數(shù)、輔料種類(lèi)及用量等的變化）及原因。應(yīng)同時(shí)說(shuō)明關(guān)聯(lián)變更的具體事項(xiàng)和理由，提供制劑處方、藥品規(guī)格等信息，明確說(shuō)明制劑處方、藥品規(guī)格是否發(fā)生變更。

3．生產(chǎn)工藝變更研究

（1）變更的合理性評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)分析

基于具體問(wèn)題具體分析的原則對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。分析變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響，確定變更的合理性和變更風(fēng)險(xiǎn)。

（2）變更研究

①生產(chǎn)工藝

完整描述變更后的生產(chǎn)工藝及主要工藝參數(shù)。

②工藝研究

結(jié)合變更情況，簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇依據(jù)和優(yōu)化過(guò)程。列出相應(yīng)的工藝步驟及主要工藝參數(shù)控制范圍，并提供詳細(xì)的工藝路線、工藝方法、工藝參數(shù)界定，或輔料種類(lèi)和用量篩選的研究資料。如果涉及中間體質(zhì)控的變更，應(yīng)列出相關(guān)中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)。涉及輔料變更的，應(yīng)列出輔料的來(lái)源、級(jí)別、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，重點(diǎn)列出變更后新增輔料的詳細(xì)信息；對(duì)于特殊的輔料，應(yīng)說(shuō)明安全應(yīng)用限度及其依據(jù)。

③生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)

結(jié)合變更情況，簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝驗(yàn)證情況。如果僅涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，可重點(diǎn)對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行研究和驗(yàn)證；如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對(duì)完整的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究和驗(yàn)證。

提供3批能夠代表生產(chǎn)實(shí)際情況的中試研究數(shù)據(jù)，包括批號(hào)、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。

（3）藥品標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量研究

①藥品標(biāo)準(zhǔn)

提供藥品藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，說(shuō)明各質(zhì)控項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)，未納入標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的考慮及確定依據(jù)，說(shuō)明此次有無(wú)因生產(chǎn)工藝變更所導(dǎo)致的關(guān)聯(lián)變更項(xiàng)目。

對(duì)原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)/擬定標(biāo)準(zhǔn)是否符合現(xiàn)行技術(shù)要求進(jìn)行評(píng)價(jià)，如不符合現(xiàn)行要求應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)研究和標(biāo)準(zhǔn)修訂。

②質(zhì)量研究

提供質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，應(yīng)包括藥品標(biāo)準(zhǔn)變更項(xiàng)目的方法學(xué)研究和驗(yàn)證研究資料、未列入藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的方法學(xué)研究和驗(yàn)證研究資料等。應(yīng)對(duì)進(jìn)行的驗(yàn)證工作能否支持檢測(cè)方法的可行性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)。

③質(zhì)量對(duì)比研究

一般情況下，應(yīng)提供變更所涉及的生產(chǎn)工序質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究資料，以及擬變更工藝樣品與原生產(chǎn)工藝樣品藥品標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究資料。必要時(shí)，還應(yīng)根據(jù)變更具體情況、劑型特性和藥物性質(zhì)，視情況增加適當(dāng)?shù)臋z測(cè)項(xiàng)目（如指紋圖譜、溶出度、生物活性檢測(cè)等），以全面反映工藝變更前后樣品質(zhì)量的一致性。

（4）批檢驗(yàn)報(bào)告

提供三個(gè)連續(xù)批次的檢驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)提供樣品的批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間、地點(diǎn)、批量等信息。并給出變更前三批樣品的數(shù)據(jù)資料，對(duì)關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行列表對(duì)比。

（5）穩(wěn)定性研究

一般應(yīng)對(duì)3批變更后樣品進(jìn)行3—6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考察，以文字或列表的方式提供與變更前樣品的穩(wěn)定性比較研究情況。對(duì)關(guān)鍵項(xiàng)目，如含量等，應(yīng)列出具體檢測(cè)數(shù)據(jù)，比較其變化趨勢(shì)。

提供變更后樣品的內(nèi)包裝材料、貯藏條件、有效期，并結(jié)合變更后樣品的穩(wěn)定性研究情況、變更前后樣品的穩(wěn)定性比較研究情況、已上市產(chǎn)品的貯藏條件和有效期等，說(shuō)明變更后樣品的內(nèi)包裝材料、貯藏條件、有效期的確定依據(jù)。

（二）Ⅱ類(lèi)變更研究及申報(bào)資料要求

此類(lèi)變更，除上述Ⅰ類(lèi)變更相關(guān)工作外，還應(yīng)進(jìn)行以下工作：

1．根據(jù)需要提供藥理毒理試驗(yàn)資料。

2．臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。

（三）Ⅲ類(lèi)變更研究及申報(bào)資料要求

此類(lèi)變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進(jìn)行，除上述Ⅰ類(lèi)變更相關(guān)工作外，尚需根據(jù)需要進(jìn)行以下工作以證明變更對(duì)藥品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，包括：

1．相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究。

2．Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究。

注1：大毒藥材是指國(guó)務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（1988年）公布的28種毒性藥材和國(guó)家及地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒（或劇毒）的藥材。

注2：有毒藥材是指國(guó)家及地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為有毒的藥材。

參考文獻(xiàn)

1.《已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》

2.《中藥、天然藥物原料的前處理技術(shù)指導(dǎo)原則》

3.《中藥、天然藥物提取純化研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

4.《中藥、天然藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

5.《中藥、天然藥物中試研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

6.《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

7.《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》