數(shù)字彩色掃描電子顯微鏡（SEM）圖像顯示侵入免疫細(xì)胞（黃色）的沙門氏菌（紅色）。傷寒沙門氏菌是傷寒的原因。杜克研究人員發(fā)現(xiàn)，人類遺傳變異可能會(huì)影響沙門氏菌入侵細(xì)胞和傷寒風(fēng)險(xiǎn)。

影響膽固醇水平的基因變異會(huì)增加病人患傷寒的風(fēng)險(xiǎn)

杜克大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，影響膽固醇水平的基因變異可能會(huì)增加病人患傷寒的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)了一種常用的降膽固醇藥物Zetia可以保護(hù)斑馬魚（乃至人類）免受沙門氏菌（Salmonella typhi）傷寒，這是令人討厭的感染背后的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

8月22日，科學(xué)家們將這項(xiàng)研究發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，加深了人類對(duì)傳染病易感性的機(jī)制的理解。此外，他們還指出可能的途徑來(lái)保護(hù)那些最容易受到病原體侵害宿主細(xì)胞的致病菌（如沙門氏菌）的患者。

杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子遺傳與微生物學(xué)研究與助理教授的資深作者Dennis C. Ko博士在一份聲明中表示，“這只是第一步。我們需要在不同的模型生物體內(nèi)嘗試這種方法，然后再考慮將其應(yīng)用于臨床。令人興奮的是，我們的研究提供了一個(gè)藍(lán)圖，用于聯(lián)合不同的技術(shù)以了解為什么某些人們比其他人更易感染疾病，以及我們可以做些什么來(lái)阻止疾病的發(fā)生。”

容易被入侵的細(xì)胞具有更高水平的膽固醇

據(jù)悉，Dennis C. Ko和他的團(tuán)隊(duì)健康的人類志愿者中使用了數(shù)以百計(jì)的細(xì)胞系，并將其暴露于與綠色熒光標(biāo)記物相同的劑量的傷寒沙門氏菌。然后他們尋找細(xì)菌分化的基因差異，區(qū)分細(xì)菌入侵率高的細(xì)胞。

他們利用全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study,GWAS）的方法稱為“高通量體外藥敏試驗(yàn)”（high-throughput humanin vitrosusceptibility testing，Hi-HOST），確定了VAC14的基因中的DNA的單個(gè)核苷酸與細(xì)胞中細(xì)菌侵襲的水平相關(guān)。

當(dāng)他們敲除VAC14基因時(shí)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞更容易被沙門氏菌入侵。同時(shí)還意外地發(fā)現(xiàn)那些更敏感的細(xì)胞具有更高水平的膽固醇，這是沙門氏菌結(jié)合侵入宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜的關(guān)鍵組成部分。

VAC14基因突變與傷寒升高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)系

為了解基因差異是否與人口有關(guān)，Dennis C. Ko接觸了越南傷寒研究員Sarah Dunstan博士。當(dāng)他在1000名越南人中檢測(cè)到DNA時(shí)，其中一半患有傷寒，其中一半沒有，發(fā)現(xiàn)VAC14基因突變與傷寒升高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)系。因此他們的下一步計(jì)劃是找出正確的遺傳易感性的可能途徑。

“發(fā)現(xiàn)這個(gè)機(jī)制很重要，因?yàn)楹芏嗳硕荚诜媒的懝檀妓幬?，特別是高膽固醇的他汀類藥物，”Dennis C. Ko補(bǔ)充說(shuō)。“我們想知道，是否有類似的藥物可以降低沙門氏菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。”

Dennis C. Ko實(shí)驗(yàn)室的研究生Monica Alvarez是這項(xiàng)研究的主要作者，在斑馬魚方面有一些經(jīng)驗(yàn)，所以他們決定從那里開始。他們向水中加入降膽固醇藥物（依澤替米貝或Zetia），然后將傷寒沙門氏菌注射入魚體內(nèi)。她注意到接受治療的動(dòng)物更容易清除細(xì)菌而生存。

為新的預(yù)防方法打開大門

Dennis C. Ko和他的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，將多種遺傳關(guān)聯(lián)研究與機(jī)械解剖相結(jié)合，可能為新的預(yù)防方法打開大門。

“我們基于細(xì)胞的人類遺傳方法是我們將細(xì)胞生物與人類疾病聯(lián)系起來(lái)的一種方式，”他說(shuō)。“通過(guò)找出這個(gè)機(jī)制，只要看基因，就可以發(fā)現(xiàn)意想不到的可能的治療策略。

接下來(lái)，研究人員計(jì)劃在小鼠中進(jìn)行類似的實(shí)驗(yàn)，并且可能對(duì)已經(jīng)服用降膽固醇藥物的人進(jìn)行回顧性研究。他們想探討這種方法是否可以抵御其他傳染病，并且已經(jīng)篩查了在感染過(guò)程中某些時(shí)候已知的依賴于膽固醇的其他病原體。

參考資料：

Cholesterol-lowering drugs may fight infectious disease

Cholesterol-Regulating Gene Variant Found to Affect Bacterial Infection Susceptibility

Human genetic variation in VAC14 regulates Salmonella invasion and typhoid fever through modulation of cholesterol