美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）近日授予了5個(gè)藥物孤兒藥地位（ODD），分別為：（1）H3 Biomedicine公司的口服強(qiáng)效選擇性SF3B小分子調(diào)節(jié)劑H3B-8800治療急性髓性白血病（AML）和慢性粒單核細(xì)胞白血病( CMML)；（2）Inventiva公司的小分子藥物odiparcil（前稱IVA336）治療粘多糖貯積癥MPS VI（Maroteaux-Lamy綜合征，一種罕見(jiàn)的兒科遺傳性退行性疾?。?；（3）Curtana制藥公司的轉(zhuǎn)錄因子Olig2抑制劑CT-179治療膠質(zhì)瘤，包括成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）和兒科高級(jí)別膠質(zhì)瘤；（4）Lion TCR公司2個(gè)T細(xì)胞療法治療肝細(xì)胞癌（HCC）。

獲得孤兒藥地位，意味著制藥公司在藥物研發(fā)和商業(yè)化方面將獲得各種激勵(lì)措施，如臨床試驗(yàn)費(fèi)用相關(guān)的稅收抵免、FDA用戶費(fèi)減免、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中FDA的協(xié)助，以及藥物獲批上市后為期7年的市場(chǎng)獨(dú)占期。

（1）H3B-8800：口服強(qiáng)效選擇性SF3B調(diào)節(jié)劑，治療白血病

H3B-8800是H3 Biomedicine公司的先導(dǎo)化合物，目前正處于I期臨床開(kāi)發(fā)，該藥是一種強(qiáng)效、選擇性、口服生物可利用的小分子調(diào)節(jié)劑，針對(duì)野生型和突變型剪接因子3b復(fù)合物（SF3B）具有調(diào)節(jié)作用。目前，H3公司正開(kāi)發(fā)H3B-8800作為一種抗癌制劑。在臨床前研究中，當(dāng)給予口服耐受劑量時(shí)，H3B-8800表現(xiàn)出劑量依賴性的正常和異常剪接調(diào)制作用。在攜帶剪接體突變的一些臨床前移植瘤模型中，H3B-8800口服給藥表現(xiàn)出優(yōu)先的抗腫瘤活性。H3 公司在剪接方面的領(lǐng)先研究和發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目旨在開(kāi)發(fā)靶向癌癥中與失去管制的RNA穩(wěn)態(tài)相關(guān)漏洞的藥物。

H3公司總裁兼首席執(zhí)行官M(fèi)arkus Warmuth表示，此次H3B-8800被授予孤兒藥地位是H3公司正在開(kāi)展的癌癥基因組學(xué)驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目的一個(gè)關(guān)鍵里程碑。該公司對(duì)其科學(xué)及臨床團(tuán)隊(duì)所取得的進(jìn)步感到高興，并期待著繼續(xù)調(diào)查H3B-8800作為這些疾病患者的潛在治療選擇。

H3公司是一家位于美國(guó)馬薩諸塞州劍橋市的生物制藥公司，專門從事精準(zhǔn)腫瘤療法的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)，該公司作為日本藥企衛(wèi)材（Eisai）美國(guó)制藥運(yùn)營(yíng)的子公司，通過(guò)利用現(xiàn)代合成化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和人類遺傳學(xué)，其目標(biāo)是向市場(chǎng)推出新一代癌癥治療藥物，改善患者的生活。

（2）Odiparcil：治療粘多糖貯積癥MPS VI

MPS VI（maroteaux-Lamy綜合征）是一種罕見(jiàn)的兒科遺傳性退行性疾病，特征是N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶（芳香基硫酸酯酶B，ASB）的異常功能導(dǎo)致硫酸皮膚素和硫酸軟骨素在細(xì)胞、組織、器官中的積累?；颊弑憩F(xiàn)為臉部粗糙、身材矮小、角膜混濁、聽(tīng)力損失、多發(fā)性骨發(fā)育障礙、肝脾腫大、心臟瓣膜病、肺功能降低，但無(wú)智力缺損。和其他MPS一樣，MPS VI的發(fā)病時(shí)間、進(jìn)展速度、疾病程度在不同個(gè)體間可能有所不同。若未經(jīng)治療，MPS VI嚴(yán)重患者的預(yù)期壽命僅為20年，較不嚴(yán)重者壽命延長(zhǎng)。MPS VI在活產(chǎn)嬰兒中的患病率估計(jì)為22.5萬(wàn)分之一。當(dāng)前的治療方案如酶替代療法（ERT）或造血干細(xì)胞移植（HSCT），還沒(méi)有治愈MPS VI的藥物，導(dǎo)致該領(lǐng)域存在著遠(yuǎn)未滿足的醫(yī)療需求。

odiparcil是一種口服治療藥物，目前正開(kāi)發(fā)作為3種類型粘多糖貯積癥的治療，分別為MPS I（Hurler/Scheie綜合征），MPS II（Hunter綜合征），MPS IV（Maroteaux-Lamy綜合征）。Inventiva公司即將啟動(dòng)一項(xiàng)IIa期iMProveS（改善MPS治療）研究，該研究為期26周，將在2個(gè)歐洲臨床站點(diǎn)開(kāi)展，旨在24例MPS VI成人患者中證明odiparcil的安全性、耐受性和療效。如果該研究獲得積極數(shù)據(jù)，該公司計(jì)劃在美國(guó)和歐盟啟動(dòng)一項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床研究，調(diào)查odiparcil治療MPS VI患者的療效和安全性。

Inventiva是一家專門從事與核受體、轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)器相互作用的藥物開(kāi)發(fā)。該公司的研究引擎開(kāi)辟了治療纖維化疾病、癌癥及醫(yī)療需求嚴(yán)重未得到滿足的罕見(jiàn)病領(lǐng)域的新突破性療法。

IVA337是該公司的先導(dǎo)產(chǎn)品，這是一種抗纖維化藥物，具有很強(qiáng)的作用機(jī)制，能夠激活全部3種類型過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體（PPARs），這些受體在控制纖維化過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。IVA337開(kāi)發(fā)用于2種疾病的治療：NASH，這是一種嚴(yán)重且日益普遍的肝臟疾病，影響美國(guó)超過(guò)3億人；系統(tǒng)性硬化癥，這是一種具有非常高死亡率的疾病，目前無(wú)批準(zhǔn)的治療藥物。

odiparcil是該公司的第二個(gè)臨床產(chǎn)品。 目前，Inventiva已與制藥巨頭艾伯維和勃林格殷格翰達(dá)成了合作伙伴關(guān)系。

（3）CT-179：轉(zhuǎn)錄因子Olig2抑制劑，靶向癌癥干細(xì)胞，治療膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人中最常見(jiàn)、最具侵襲性的惡性原發(fā)性腦腫瘤。根據(jù)美國(guó)腦瘤協(xié)會(huì)（ABTA）估計(jì)，在2017年預(yù)計(jì)將增加1.239萬(wàn)GBM新病例。治療GBM的傳統(tǒng)治療方法包括手術(shù)、化療和放射治療，靶向腫瘤體積，但對(duì)膠質(zhì)瘤癌癥干細(xì)胞（CSCs）的作用有限，這些干細(xì)胞是導(dǎo)致大多數(shù)GBM患者疾病復(fù)發(fā)的原因。相應(yīng)地，GBM領(lǐng)域存在著顯著未滿足的醫(yī)療需求，患者中位存活時(shí)間不足15個(gè)月，5年生存率低于10%。

Olig2是一種轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)正常的大腦發(fā)育非常重要，同時(shí)已被證明是一個(gè)重要的致癌基因，能夠控制腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、分化、抗輻射。通常，Olig2在正常腦組織中不活躍，但在所有彌漫性膠質(zhì)瘤中高表達(dá)，同時(shí)被發(fā)現(xiàn)存在于幾乎所有GBM癌癥干細(xì)胞中，這使得Olig2成為一個(gè)非常有吸引力的藥物靶標(biāo)。CT-179是一種高度有效的Olig2抑制劑，在動(dòng)物模型中能選擇性保護(hù)正常細(xì)胞并顯著降低癌細(xì)胞向正常腦組織的遷移。

CT-179口服可利用，很容易穿過(guò)血腦屏障，在大腦中達(dá)到很高的濃度，在腦腫瘤動(dòng)物模型中顯著延長(zhǎng)生存。重要的是，在相關(guān)動(dòng)物模型中，CT-179聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療藥物替莫唑胺和放療顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)了總生存。CT-179代表了一種新的選擇性靶向膠質(zhì)瘤癌癥干細(xì)胞的藥物，目前正處于臨床前開(kāi)發(fā)。在臨床前研究中，該藥作為輔助療法治療GBM和其他膠質(zhì)母細(xì)胞瘤表現(xiàn)出很大的潛力。Curtana公司計(jì)劃于2018年啟動(dòng)IND申請(qǐng)。

Curtana公司專注于開(kāi)發(fā)新型首創(chuàng)小分子療法，靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥干細(xì)胞，治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和其他腦部腫瘤。

（4）Lion TCR ：T細(xì)胞療法，治療肝細(xì)胞癌（HCC）

Lion TCR Pte公司開(kāi)發(fā)的2款T細(xì)胞療法被授予治療肝細(xì)胞癌（HCC）的孤兒藥地位，這2款產(chǎn)品是分別利用瞬時(shí)mRNA轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)和長(zhǎng)效DNA轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)開(kāi)發(fā)的慢性乙型肝炎病毒（HBV）特異性TCR重定向T細(xì)胞療法。

HCC是全球第三大癌癥死亡原因，在中國(guó)是第二大癌癥死亡原因。在全球范圍內(nèi)，60%的HCC由HBV感染所致，在中國(guó)超過(guò)90%。據(jù)報(bào)道，在全球范圍內(nèi)，每年新增78萬(wàn)例新發(fā)病例，HCC患者總體預(yù)后較差，總生存率僅為3%-5%。

Lion TCR Pte公司總部位于新加坡，是一家臨床階段的T細(xì)胞免疫療法公司，專注于開(kāi)發(fā)和商業(yè)化基于其專有技術(shù)的T細(xì)胞產(chǎn)品，用于病毒相關(guān)癌癥的治療。作為HBV特異性TCR重定向T細(xì)胞療法治療HCC領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，該公司擁有來(lái)自新加坡A*Star公司的全部技術(shù)產(chǎn)品的獨(dú)家授權(quán)。

值得一提的是，Lion TCR Pte公司已在中新廣州知識(shí)城（sino-Singapore Guangzhou Knowledge City）建立了一處研究和生產(chǎn)設(shè)施，促進(jìn)該公司在中國(guó)的臨床試驗(yàn)開(kāi)展及產(chǎn)品的商業(yè)化。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

文章參考來(lái)源：

1、Inventiva Release: Odiparcil Awarded Orphan Drug Designation For The Treatment Of MPS VI By The FDA

2、H3 Biomedicine Granted Orphan Drug Designation Of H3B-8800 For Treatment Of Acute Myelogenous Leukemia And Chronic Myelomonocytic Leukemia

3、Curtana Pharmaceuticals Granted FDA Orphan Drug Designation For CT-179 For The Treatment Of Gliomas

4、U.S. FDA Grants Lion TCR Two Orphan Drug Designations Of T Cell Therapy Against Hepatocellular Carcinoma