在一項新的劃時代研究中，來自德國、加拿大、美國、荷蘭、丹麥、俄羅斯、西班牙和日本的研究人員對成神經(jīng)管細胞瘤（medulloblastoma）開展迄今為止最為全面的分析，鑒定出導(dǎo)致75%以上的成神經(jīng)管細胞瘤的基因組變化，包括僅在這個最少了解的腦瘤亞群中發(fā)現(xiàn)的兩個新的潛在癌基因。相關(guān)研究結(jié)果于2017年7月19日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“The whole-genome landscape of medulloblastoma subtypes”。

圖片來自Nature, doi:10.1038/nature22973  

對來自將近500名患者的腫瘤和正常組織開展的綜合基因組分析結(jié)果揭示出新的突變和遺傳錯誤。這些發(fā)現(xiàn)將有助開發(fā)迫切需要的精準療法。這些靶向療法旨在增加存活率，同時降低治療相關(guān)的副作用。

論文共同第一作者、美國圣猶大兒童研究醫(yī)院發(fā)育神經(jīng)生物學科研究員Paul Northcott博士說，“我們的目標是在分子水平上理解每名患者的腫瘤以便更好地開發(fā)出個人化療法。這項研究為全世界的神經(jīng)腫瘤學研究人員和醫(yī)生提供一種豐富的資源進行挖掘以便更好地理解和靶向這些腫瘤。”

成神經(jīng)管細胞瘤是最為常見的惡性兒童腦瘤。在美國，每年有250～500人被診斷患上這種腦瘤；大多數(shù)患者小于16歲。成神經(jīng)管細胞瘤存在4種主要的亞型：WNT、SHH（Sonic Hedgehog, 音猬因子）、III型（Group 3）和IV型（Group 4）。這些亞型是由不同的遺傳變化導(dǎo)致的，起源于不同的細胞，而且經(jīng)常表現(xiàn)出不同的臨床結(jié)果。大約95%的WNT亞型腫瘤患者成為長期的存活者，而對于III型腫瘤患者而言，這一數(shù)字大約是50%。當前還沒有針對III型腫瘤和IV型腫瘤的靶向療法，這兩種腫瘤亞型占成神經(jīng)管細胞瘤病例的65%～70%。

這項研究是針對任何一種腫瘤開展的最大全基因組測序研究之一。全基因組測序或全外顯子測序是在從491名確診的成神經(jīng)管細胞瘤患者體內(nèi)收集的腫瘤和正常組織中開展的。

這些研究人員也分析了來自1256名成神經(jīng)管細胞瘤患者的DNA甲基化數(shù)據(jù)和補充性的表觀遺傳數(shù)據(jù)，和來自392種腫瘤樣品的基因表達數(shù)據(jù)。

Northcott說，“結(jié)合更好的分子工具對基因數(shù)據(jù)、表觀遺傳數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)進行分類，這會導(dǎo)致在這種高度復(fù)雜和多變的癌癥中之前被遺漏掉的發(fā)現(xiàn)。”論文共同作者、圣猶大兒童研究醫(yī)院兒科醫(yī)學主任Amar Gajjar博士補充道，“利用先進的基因組技術(shù)對導(dǎo)致成神經(jīng)管細胞瘤的遺傳異常獲得新的認識對開發(fā)相關(guān)的模型來測試靶向療法是至關(guān)重要的。”

這些發(fā)現(xiàn)包括鑒定出兩個潛在新的癌基因：KBTBD4和PRDM6。這兩個基因僅在III型和IV型成神經(jīng)管細胞瘤中發(fā)現(xiàn)到，而且之前并未發(fā)現(xiàn)與任何一種癌癥相關(guān)聯(lián)。

KBTBD4是在這兩種成神經(jīng)管細胞瘤亞型中最常見的發(fā)生突變的基因。這種突變涉及將一到兩個氨基酸插入到這個基因的“熱點（hot spot）”區(qū)域中。據(jù)預(yù)測，KBTBD4蛋白與標記其他蛋白以便細胞循環(huán)利用的泛素連接酶一起發(fā)揮功能，但是Northcott說，更好地理解這種正常的蛋白和發(fā)生突變的蛋白如何發(fā)揮功能的研究正在開展中。

PRDM6是一種對基因活性進行表觀遺傳調(diào)節(jié)的基因，它的表達在IV型成神經(jīng)管細胞瘤中顯著增加。有證據(jù)提示著這種增加的活性是由于DNA重排導(dǎo)致的“增強子劫持（enhancer hijacking）”，即重新配置高度有活性的增強子來激活PRDM6表達。

PRDM6激活導(dǎo)致17%的IV型成神經(jīng)管細胞瘤。如果PRDM6經(jīng)證實是一種癌基因的話，那么研究人員希望這將會導(dǎo)致首個IV型成神經(jīng)管細胞瘤實驗室模型。這樣的模型在臨床進展中發(fā)揮著一種至關(guān)重要的作用。IV型成神經(jīng)管細胞瘤大約占成神經(jīng)管細胞瘤的40%。

總而言之，這項綜合分析鑒定出導(dǎo)致75%以上的成神經(jīng)管細胞瘤的基因變化和細胞通路。在這項研究之前，科學家們僅鑒定出III型和IV型成神經(jīng)管細胞瘤驅(qū)動突變的三分之一不到。這些數(shù)據(jù)也揭示出不同成神經(jīng)管細胞瘤亞型（特別是III型和IV型）的額外復(fù)雜性。Gajjar說，“這項研究提供的更加精致的成神經(jīng)管細胞瘤分類為對改進的患者風險分層和開發(fā)靶向?qū)е滤麄兊募膊‘a(chǎn)生的基因組變化的個人化療法開辟新的途徑。”

原標題：Nature：首次對成神經(jīng)管細胞瘤進行全基因組分析