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今天富士膠卷旗下Toyama化學的阿爾茨海默病藥物T-817MA在一個二期臨床錯過一級和二級終點，但是高劑量組的CSF p-Tau水平與對照有顯著區(qū)分。回顧分析顯示T-817MA在得病時間較短病人的認知能力改善好于對照。根據(jù)這兩個觀察富士說將與藥監(jiān)部門溝通準備把T-817MA推向三期臨床，雖然二期臨床徹底失敗。

藥源解析

T-817MA化學結構相對簡單，分子靶點不清，這是復雜疾病藥物開發(fā)的一個不利因素，尤其作為首創(chuàng)藥物。該分子是通過細胞篩選發(fā)現(xiàn)，具有神經保護作用，可以緩解粉狀蛋白（Abeta42）誘導的神經毒性。雖然粉狀蛋白假說是AD治療的核心假說，但目前從不同角度、針對不同靶點降低粉狀蛋白的十幾個藥物尚未有能緩解AD惡化的。Tau是另一個可能與AD病理相關的蛋白，Tau過度磷酸化可以導致纖維化，但目前針對Tau的藥物也沒有在晚期臨床成功的。

T-817MA即降低Abeta，又減少p-Tau似乎是理想的AD藥物，但對二期臨床失敗完全視而不見的做法機會主義成分太大。粉狀蛋白和Tau雖然是現(xiàn)在知識下最可能的AD致病機理，但仍然可能與AD風馬牛不相及，我們對AD的了解可能還在舊石器時代。二期臨床的作用就是防止T-817MA這樣的藥物進入三期臨床，這樣即保護患者、也避免廠家做無畏的犧牲?；仡檨喗M分析基本上是自欺欺人，因為就是藥物完全無效、隨機分布也肯定個別用藥亞組好于相應對照亞組，但反之亦然。這種把二期臨床當擺設的做法令人費解。

富士2008年收購Toyama進軍新藥，2012年與Kyowa Kirin聯(lián)手開發(fā)生物類似藥。當時他們躊躇滿志，但似乎對新藥的艱難估計不足。其制藥負責人在接受采訪時說膠卷有15層，需要很高的技術才能控制每層的化學反應正好合適。言外之意能做膠卷還不能做藥？然后說富士有20萬化合物的庫，找到先導物也不應是問題，但似乎沒有注意到吸收廣譜最窄的化合物與藥物先導物所在的化學空間可能有較大區(qū)別。對新藥危險估計不足可能是富士輕敵的原因之一。

當然AD成功回報太大也是一個致命誘惑。不僅富士這樣制藥新兵、就是禮來這樣老江湖也難以避免天下藥廠都犯的錯誤，目前所有晚期臨床失敗藥物回頭看都有或多或少的投機成分。AD藥物開發(fā)陷阱無數(shù)，成功率不到1%，難度不亞于國足世界杯奪冠。你組建過幾十個國家隊但從未進入世界杯，現(xiàn)在這支新隊伍熱身賽又輸給緬甸隊，就因為這場熱身賽左路傳中威脅較大，就覺得可能擊敗右路防守普遍較弱的世界強隊而奪取世界杯是非常危險的賭博。