ra患者滑膜組織連續(xù)的浸潤性和破壞性生長是主要的病理特征，當(dāng)用高倍鏡或透射電鏡觀察時，在關(guān)節(jié)的骨和軟骨的邊緣，可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化細(xì)胞，而各種炎癥細(xì)胞主要位于其下方。這種轉(zhuǎn)化表現(xiàn)的細(xì)胞特征是大而淺的核，核仁明顯，胞漿豐富。這種細(xì)胞見于ra的滑膜組織和類似的自發(fā)性進(jìn)行性破壞的動物關(guān)節(jié)炎模型中。這些滑膜上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化現(xiàn)象伴隨著降解基質(zhì)分子的產(chǎn)生以及信息分子的表達(dá)和超潤節(jié)，如生長因子，細(xì)胞因子和粘附分子，有證據(jù)表明這些華膜細(xì)胞成為的改變是由于特異的基因激活所致。這些基因為前癌基因，它們影響細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。如ra的滑膜中發(fā)現(xiàn)有早期反映基因，如egr-1/鋅指蛋白以及信息分子如c-sis/血小板衍生生長因子。近年來對bc1-2.egr-1.jun和tax以及其基因的產(chǎn)物進(jìn)行了研究。

細(xì)胞的激活是早期反映基因激發(fā)的，在成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)egr-i是早期反應(yīng)基因。一些多肽，如pdgf、fgf以及神經(jīng)生長因子，刺激成纖維胞后，egr-i立即轉(zhuǎn)錄。通過編碼和形成rna和dna結(jié)合的鋅指順序復(fù)合物，egr-1基因又調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄，如sis和ras。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的滑膜細(xì)胞中egr-i處于超調(diào)節(jié)狀態(tài)，在體外長期培養(yǎng)時仍持續(xù)激活和轉(zhuǎn)錄。并且由于egr-i的調(diào)節(jié)作用，sis和ras亦過度表達(dá)，這可能是ra發(fā)病中的起始步驟。這亦可以解釋cyclosporina治療ra有效的機(jī)制。是因為其下調(diào)作用于t細(xì)胞以及和egr-i相同作用的鋅指蛋白。

c-fos癌基因具有鼠肉瘤病毒相似的序列，在哺乳類動物中受致分裂原和生長因子刺激最初激活的基因之一。它是早期反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄的敏感指標(biāo)。翻譯的fos蛋白存在于12%的滑膜細(xì)胞中，其主要作用是控制組織降解酶的激活，如膠原和基質(zhì)溶解酶。fos蛋白和jun蛋白形成二聚體ap-1，一種基因轉(zhuǎn)錄的激活因子，其在細(xì)胞核中觸發(fā)磷酸化。各種生長因子如表皮生長因子（egf）、fgf、pdgf、tnf和il-i，可介導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生ap-i。這些早期的反應(yīng)基因產(chǎn)物，可觸發(fā)產(chǎn)物相互作用，如ap-i。糖皮質(zhì)激素在ra治療中的作用之一是抑制膠原酶的產(chǎn)生。蛋白酶抑制劑被認(rèn)為可阻止c-fos和c-myc的轉(zhuǎn)錄，盡管確切的作用途徑尚未闡明，這也許意味著未來ra的治療方向。

myc和myb基因初認(rèn)為和人類的腫瘤有關(guān)，在ra轉(zhuǎn)骨和骨的破壞部位的滑膜上皮細(xì)胞證明有myc基因產(chǎn)物的表達(dá)。大約30%的細(xì)胞myc腫瘤蛋白陽性。myc在滑膜細(xì)胞上的過度表達(dá)說明生長因子在ra滑膜組織中增多，同時引起血管肉芽翳的生長。ra不是唯一表達(dá)myc基因的風(fēng)濕性疾病，在siogrens綜合癥，其典型病理組織部位可見c-myc基因的過度表達(dá)。

用免疫組織化學(xué)的方法在ra的滑膜組織中可以發(fā)現(xiàn)ras蛋白的過度表達(dá)。在骨關(guān)節(jié)中則沒有。ras主要位于浸潤生長部位的滑膜上皮層，和myc表達(dá)水平相同?，F(xiàn)認(rèn)為ras基因的作用是在細(xì)胞轉(zhuǎn)化的早期階段，類似癌前細(xì)胞發(fā)生的情況。癌基因ras編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是由ras蛋白激活，是癌基因信息聯(lián)鎖的一部分。c-jun癌基因家族不僅促進(jìn)成纖維細(xì)胞的生長，而且這一家族的單個成員可以抑制成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，并且拮抗ras的作用。最近有人證明在ra滑膜細(xì)胞中增殖性c-jun-b的過度表達(dá)，抑制性jun-d的降解，引起滑膜的增長。其他的學(xué)者亦發(fā)現(xiàn)在ra滑膜的上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞中jun-b和c-fos的表達(dá)較oa和關(guān)節(jié)腫瘤高。junh和c-fos的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物共同調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄激活因子ap-i，ap-i又調(diào)節(jié)組織降解分子的產(chǎn)生，特別是基質(zhì)中的金屬蛋白酶。在鼠皮膚多級腫瘤模型中，c-jun基因的缺失突變阻止了ap-i的轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)化激活，抑制了上皮細(xì)胞的嚴(yán)性調(diào)變。在ra中，滑膜細(xì)胞中巨噬細(xì)胞和t細(xì)胞的ap-i活性增加，可能是細(xì)胞因子tnf-a和il-1觸發(fā)的。

v-sis基因類似肉瘤病毒轉(zhuǎn)化基因，編碼pdgf-2樣多肽。它的受體是酪氨酸激酶，能引起細(xì)胞連續(xù)的惡性轉(zhuǎn)化，其序列已完全清楚。在ra，c-sis/pdgf系統(tǒng)可觸發(fā)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生刺激滑膜增長細(xì)胞因子，主要由血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和滑膜細(xì)胞產(chǎn)生。pdgf的致分型原作用可以對成纖維細(xì)胞產(chǎn)生很強(qiáng)的影響。ra患者滑膜上皮細(xì)胞pdgf的mrna過度表達(dá)，并且pdgf的表達(dá)程度和與肝素結(jié)合的酸性成纖維細(xì)胞生長因子相關(guān)。pdgf在人細(xì)胞中被il-1抗拮。

肉芽組織浸潤性長入骨和軟骨如此空硬的組織，需要破壞這種組織完整性結(jié)構(gòu)的酶，在ra，膠原酶和組織蛋白酶發(fā)揮這種降解作用。它們分解糖蛋白和膠原。半胱氨酸蛋白酶和組織蛋白酶-l，受癌基因控制，可以進(jìn)一步降解基底膜并促進(jìn)大量炎癥細(xì)胞通過絡(luò)未小血管進(jìn)入滑膜組織。在體外ras轉(zhuǎn)化了的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生組織蛋白酶-l。這可以解釋浸潤部位的ra滑膜標(biāo)本中ras和組織蛋白酶b.d和l，亦受癌基因的調(diào)節(jié)，盡管這種聯(lián)系還未完全認(rèn)識，但已發(fā)現(xiàn)egr-i和fos可引起成纖維細(xì)胞膠原酶的產(chǎn)生。

由于發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的凋亡很低，并認(rèn)為ra的血管肉芽翳是一個半癌性生長原位腫瘤。近年發(fā)現(xiàn)凋亡促進(jìn)分子fas存在于內(nèi)皮細(xì)胞和其下屬分散的細(xì)胞中。，fas是一個48kd的糖蛋白細(xì)胞表面受體，屬于神經(jīng)生長因子ngf家族并和t細(xì)胞表作用相關(guān)?；ぜ?xì)胞和淋巴細(xì)胞的凋亡可以被抗fas抗體誘導(dǎo)。近來在ra上皮細(xì)胞的最下層的單個纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)前癌基因bc1、2的mrna的表達(dá)。它存在于b淋巴瘤，是鼠生長發(fā)育的重要基因，可特異性地抑制c-myc誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡并和fas直接發(fā)生作用。（實習(xí)編輯：丫丫）