顧名思義，難治是指按通用方法進(jìn)行治療而不能獲得理想的療效。在臨床精神藥理學(xué)領(lǐng)域，難治仍然是一個(gè)相當(dāng)曖昧的概念，這是因?yàn)?，抗精神病藥治療遵循個(gè)體化原則。是否有一個(gè)通用的方法適合所有患者？獲得什么樣的療效才稱得上理想？不同的人有不同的理解。
精神分裂癥是一組病因未明的精神疾病，具有感知、思維、情感、行為等多方面的障礙，以精神活動(dòng)和環(huán)境不協(xié)調(diào)為特征。該病常緩慢起病，病程遷延，有慢性化傾向和衰退的可能。但部分病人和保持痊愈或基本痊愈。難治性精神分裂癥在臨床工作中經(jīng)常見到，對(duì)于其診斷標(biāo)準(zhǔn)也多種多樣，無論是五年制還是七年制本科教材都沒有明確的定義。比較公認(rèn)的是病程大于五年，正規(guī)足量，足療程服用兩類不同的抗精神病藥物，兩年癥狀無好轉(zhuǎn)或改善。且經(jīng)非典型抗精神病藥氯氮平系統(tǒng)治療無效者，稱為難治性精神分裂癥。
對(duì)于多少種抗精神病藥缺乏治療反應(yīng)才能稱為難治?目前也未形成共識(shí)。從理論上看，不同種類的典型抗精神病藥物，藥物作用特點(diǎn)也有差異；對(duì)一種藥物缺乏反應(yīng)，并不排除改換他類藥物后出現(xiàn)治療反應(yīng)，臨床醫(yī)生大多也有類似的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。然而，研究發(fā)現(xiàn)，患者對(duì)一種典型抗精神病藥的反應(yīng)可以大致地預(yù)測他對(duì)其他典型藥物的反應(yīng)；對(duì)一種典型抗精神病藥無效的患者往往對(duì)另外的典型藥物也缺乏治療反應(yīng)。因此，有學(xué)者懷疑換用其他治療藥物的有效性。但是否對(duì)一種典型藥物缺乏治療反應(yīng)就可以認(rèn)為是難治，目前尚無一致的見解，大多數(shù)的學(xué)者不贊成這種觀點(diǎn)。 我們認(rèn)為，從臨床實(shí)踐的角度看，與其一個(gè)藥物觀察12周、連續(xù)觀察多個(gè)藥物后才最后判定是否難治，還不如系統(tǒng)觀察兩個(gè)不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，如果無效即按難治性病例處理。因?yàn)檫@樣處理，顯得更積極，能更快地獲得可能的效益。
最后，采用什么標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)定治療是否有效，也是確定是否難治的一個(gè)重要參數(shù)。目前通用的做法是采用精神病理學(xué)指標(biāo)，如在治療前后使用精神癥狀量表進(jìn)行評(píng)定，觀察治療一定的時(shí)間后，精神癥狀量表評(píng)分是否出現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善；或者采用減分率為指標(biāo)。減分率的計(jì)算方法是以治療前后量表分的差值為除數(shù)，除以治療前量表分值，所得的商數(shù)再乘以100%。一些作者采用的標(biāo)準(zhǔn)是：減分率小于20%為無效，20%～60%為臨床有效，超過60%則可視為顯著有效。kane等（1988）在一項(xiàng)研究中規(guī)定的有效就是指：治療后bprs評(píng)分減分20%或以上，臨床總體印象（cgi）量表小于或等于輕度，或bprs評(píng)分≤35分。最近，有作者（bondolfi等，1998）采用效能指數(shù)（effect size）作為評(píng)估療效的指標(biāo)，其計(jì)算方法是以治療前后量表分的差值為除數(shù)，再除以該差值的標(biāo)準(zhǔn)差。一般認(rèn)為，如果效能指數(shù)小于0.2則應(yīng)視為無效，0.2～0.5為微效，0.5～0.8為中效，超過0.8為強(qiáng)效。在上述以精神癥狀改善情況為療效指標(biāo)的研究中，治療開始時(shí)癥狀的嚴(yán)重程度對(duì)癥狀改善的判斷具有十分重大的影響。bprs總分從70降至56（減分率20%）與總分從40降至32（減分率也為20%）療效是否相當(dāng)，不同的觀察者對(duì)此顯然有不同的理解。
觀察療效時(shí)要特別重視精神病性癥狀或陰性癥狀的改善。如果精神癥狀量表評(píng)分的改善程度很小，但主觀健康狀況、自理生活的能力、社會(huì)心理功能或者參與治療的努力程度等發(fā)生了有意義的改善，治療者就不能忽視其潛在的臨床重要性。因而，僅僅根據(jù)精神病理癥狀改善程度考察療效難免有失偏頗。我們認(rèn)為，一個(gè)全面的療效評(píng)定應(yīng)該包括精神病理學(xué)、社會(huì)功能及生活質(zhì)量、藥物治療的依從性、患者主觀體驗(yàn)、風(fēng)險(xiǎn)/效益比等多方面的信息。
在治療方面一般認(rèn)為，氯氮平是目前對(duì)難治性精神分裂癥有肯定效果的抗精神病藥。資料表明，氯氮平可以使30%～60%的以往治療無效的患者獲得顯著的臨床改善。氯氮平的突出優(yōu)點(diǎn)是不易產(chǎn)生錐體外系副作用，但有導(dǎo)致粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)。美國的資料顯示，氯氮平治療1年后，粒細(xì)胞減少的累計(jì)發(fā)生率約為0.8%，這一風(fēng)險(xiǎn)妨礙了氯氮平的廣泛應(yīng)用。
迄今為止，利培酮對(duì)難治性精神分裂癥的有效性并不像氯氮平那樣已被明確證實(shí)。然而，對(duì)那些難治性病例在應(yīng)用氯氮平治療之前，不妨先給以安全性較好、副作用較小的利培酮；如利培酮療效不理想，再換用氯氮平。但有比較研究發(fā)現(xiàn)，利培酮無效者改用氯氮平時(shí)，有效率可達(dá)40%；而氯氮平無效者改用利培酮時(shí)，有效率僅15%。一般認(rèn)為，評(píng)價(jià)利培酮療效的最適宜時(shí)間是用藥后6～8周。難治性病例中的少數(shù)人可能在使用利培酮數(shù)月后出現(xiàn)療效，因而，觀察療效的時(shí)間應(yīng)適當(dāng)延長。
可以預(yù)料，在當(dāng)前和今后相當(dāng)長的一段時(shí)間里，難治性精神分裂癥的治療問題將是困擾精神藥理學(xué)家和臨床精神科醫(yī)生的一個(gè)重大課題，什么是難治? 不同的研究者有不同的理解，為了促進(jìn)學(xué)術(shù)交流，有必要制訂一個(gè)操作性良好的診斷標(biāo)準(zhǔn)。要制訂這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，至少必須在下列問題上達(dá)成一致：治療至少必須維持多長時(shí)間（何謂療程足夠），使用多大的劑量（何謂足量），用過多少種藥物，以及判斷療效所沿用的是什么標(biāo)準(zhǔn)（何謂效果滿意）。（實(shí)習(xí)編輯：劉媛）
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