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顱骨損傷怎么治 穆蒼山  中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院

關(guān)節(jié)軟骨的損傷修復(fù)已成為近年來骨科臨床基礎(chǔ)研究的一個重要課題。關(guān)節(jié)軟骨組織內(nèi)沒有血管和神經(jīng)，對創(chuàng)傷、炎癥的反應(yīng)是由軟骨細(xì)胞、滑膜組織分泌的細(xì)胞因子所介導(dǎo)的。已知不僅關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)含有多種細(xì)胞因子，而且關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞能自分泌多種細(xì)胞因子，在關(guān)節(jié)軟骨的損傷修復(fù)中起著重要的調(diào)節(jié)作用?，F(xiàn)就骨代謝有關(guān)的細(xì)胞因子綜述如下。

1　骨細(xì)胞因子的種類、來源及分布

關(guān)節(jié)軟骨組織內(nèi)含有多種細(xì)胞因子，如成纖維細(xì)胞細(xì)胞因子(fgf)、轉(zhuǎn)化細(xì)胞因子(tgf)、腫瘤壞死因子(tnf)及胰島素樣生長因子(igf)等。有些細(xì)胞因子在骨基質(zhì)中的含量極為豐富。villiger等〔1〕實驗證明人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞能分泌三種tgf β及igf。heine等〔2〕證明，小鼠胚胎軟骨有較強(qiáng)的tgf β陽性染色。作者將fgf作用于培養(yǎng)兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞，常規(guī)免疫組化及免疫電鏡研究見tgf β染色強(qiáng)陽性。血管內(nèi)注射細(xì)胞因子對軟骨和骨的代謝作用很小。骨內(nèi)其他細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞、骨髓細(xì)胞和血源性細(xì)胞也可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，廣泛參與骨的生理病理過程。

細(xì)胞因子由細(xì)胞釋放后主要貯存在細(xì)胞外的基質(zhì)內(nèi)，可以是游離的，也可以與基質(zhì)內(nèi)的骨膠原蛋白或某些非膠原類蛋白結(jié)合，呈無活性狀態(tài)。多數(shù)細(xì)胞因子少量由局部釋放進(jìn)入血液循環(huán)，分解清除。在某個時期，軟骨或骨是某些細(xì)胞因子的主要來源，測定血液中這些細(xì)胞因子的水平，可以估計骨或軟骨的代謝狀況。

2　骨細(xì)胞因子的受體、作用機(jī)制及活性調(diào)控

細(xì)胞因子的生物學(xué)活性是由受體介導(dǎo)的。細(xì)胞因子在軟骨細(xì)胞合成分泌后，多為無活性的前體分子，需要經(jīng)過特異性的激活才發(fā)揮作用。

細(xì)胞因子之間存在基因表達(dá)及活性的相互調(diào)控。tgf β能促進(jìn)pdgf的mrna表達(dá)和分泌〔3〕。il-ⅰ能誘導(dǎo)pdgf的分泌，而pdgf增加il-ⅰ受體表達(dá)。作者也發(fā)現(xiàn)，fgf能促進(jìn)tgf β mrna的表達(dá)，誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞分化成為軟骨細(xì)胞，增強(qiáng)fgf對軟骨細(xì)胞的促進(jìn)增殖、基質(zhì)合成作用，更加抑制細(xì)胞成熟；tgf β也表現(xiàn)出負(fù)反饋的調(diào)節(jié)作用，能抑制ⅱ型膠原和蛋白多糖的合成。

細(xì)胞因子之間還存在受體水平的調(diào)控。胰島素不影響igf-ⅱ型受體的親和力，但增加ⅱ型受體的數(shù)目，引起受體上調(diào)效應(yīng)。從而ⅱ型受體與ⅰ型受體競爭，使胰島素與ⅰ型受體結(jié)合減少，抑制了胰島素的作用。il-1可使tnf受體下調(diào)，而inf-γ、fgf卻引起tnf受體上調(diào)。

3　細(xì)胞因子對軟骨代謝及功能的調(diào)節(jié)作用

胰島素樣生長因子是骨組織細(xì)胞極其重要的局部調(diào)節(jié)因子之一。一方面通過內(nèi)分泌、自分泌或旁分泌方式刺激成骨細(xì)胞的分化、增殖及基質(zhì)的形成，促進(jìn)骨生長與修復(fù)；另一方面通過介導(dǎo)作用，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化形成及其功能活性，在骨改建偶聯(lián)過程中發(fā)揮著重要作用〔4〕。igf-ⅰ和igf-ⅱ都可明顯地促進(jìn)多種來源的軟骨細(xì)胞的分裂增殖和軟骨基質(zhì)的合成〔5〕。如果缺乏igf，將導(dǎo)致嚴(yán)重的軟骨生長紊亂〔6〕。軟骨增生區(qū)生長板內(nèi)的軟骨細(xì)胞有豐富的igf受體，對igf的促增殖作用反應(yīng)敏感。實驗研究證實血小板衍生生長因子(pdgf)對骨、軟骨細(xì)胞有作用。andrew〔7〕采用免疫組化及原位雜交技術(shù)檢測了骨折后不同時間pdgf的水平，表明在正常骨折愈合中有表達(dá)，推測其很可能是骨折愈合過程中的一種重要調(diào)節(jié)因子。

fgf有bfgf和afgf兩種形式，被認(rèn)為是關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞最明顯的有絲分裂刺激原和形態(tài)原之一，對中胚層來源的細(xì)胞包括軟骨細(xì)胞具有明顯的促有絲分裂作用。

在骨的基質(zhì)中大量存在fgf，軟骨源性細(xì)胞因子、軟骨誘導(dǎo)因子、軟骨肉瘤細(xì)胞因子均是fgf的基因表達(dá)產(chǎn)物。對培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞，fgf既是有絲分裂原，又是形態(tài)原。當(dāng)局部不加fgf時，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞迅速表現(xiàn)為透明、肥大、鈣化或分化為成纖維細(xì)胞，失去軟骨表現(xiàn)型，合成硫酸軟骨素、ⅱ型膠原的能力大大降低。而加入fgf后，能保持軟骨表現(xiàn)型，并且在細(xì)胞生長融合時，軟骨細(xì)胞被基質(zhì)包圍，如同體內(nèi)軟骨組織一樣。kato等〔8〕認(rèn)為，當(dāng)軟骨細(xì)胞生長、分裂活躍時，只有存在fgf，才能保存和維持軟骨細(xì)胞表現(xiàn)型，甚至將一些已成熟或轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞的細(xì)胞反分化為軟骨細(xì)胞。

軟骨細(xì)胞有一獨(dú)特的能力即軟骨組織通過軟骨細(xì)胞肥大、透明、成熟以及鈣質(zhì)沉積而骨化，這對骨骼的發(fā)育、生長、損傷后的修復(fù)是極其重要的。但在關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)中，過早地鈣化以致形成骨贅，導(dǎo)致創(chuàng)傷性骨關(guān)節(jié)炎。堿性磷酸酶(alp)是軟骨細(xì)胞成熟肥大的一個關(guān)鍵指標(biāo)，在軟骨組織中鈣沉積等礦化過程中起重要作用。主要基于以下幾點(diǎn)：①alp使焦磷酸鹽和atp失活，而此類物質(zhì)是磷酸鈣晶體沉積生長的生理抑制劑；②alp水解磷酸酯，提高局部磷酸的濃度；③將alp從基質(zhì)中去除，則鈣和磷酸的吸收減少；④將alp的抑制劑左旋咪唑加入培養(yǎng)液，則抑制軟骨鈣化。fgf是抑制軟骨鈣化極有效的細(xì)胞因子〔8〕。

在軟骨的鈣化調(diào)節(jié)中，蛋白多糖發(fā)揮重要的作用。當(dāng)?shù)鞍锥嗵呛控S富時，能抑制軟骨組織的礦物質(zhì)沉積和鈣化。當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退變、鈣化時，蛋白多糖的合成及含量明顯下降，這進(jìn)一步加重了退變性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。而在一些含有fgf非常豐富的組織，如軟骨肉瘤、軟骨前生長性組織中，始終沒有骨化，這也支持了fgf能抑制軟骨鈣化這一結(jié)論。

膠原是軟骨組織中的重要組成成分，對關(guān)節(jié)軟骨發(fā)揮特殊的生物力學(xué)功能起重要作用。它呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，由軟骨細(xì)胞及其他基質(zhì)成分組成。膠原的破壞、合成降低必然影響軟骨組織的結(jié)構(gòu)。作者將從腦中提取的fgf作用于培養(yǎng)兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞，結(jié)果顯示fgf能促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的增殖、分化及基質(zhì)合成，但抑制alp的活性，降低了關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的成熟，維持了細(xì)胞的軟骨表現(xiàn)型，極大有利于關(guān)節(jié)軟骨損傷后的修復(fù)。

tgf-β家族有20多種同工異構(gòu)體(isoforms)，其中以tgf-β1研究最多，屬于具有多種生理功能的多肽細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化和免疫反應(yīng)〔9〕。tgf-β在合成初期是一種無活性的大分子復(fù)合物，經(jīng)酸、尿素、蛋白酶及溫度升高即被激活。具有生物活性的tgf β，其性質(zhì)相對穩(wěn)定，經(jīng)酸、加熱處理不易變性。

一般認(rèn)為tgf β對于未分化的細(xì)胞是一種促分化細(xì)胞因子，誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為軟骨細(xì)胞〔10〕，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的復(fù)制，但對較成熟的軟骨細(xì)胞則抑制其分化和增殖。對于細(xì)胞外基質(zhì)的鈣化，它是一種抑制劑，抑制堿性磷酸酶及骨鈣素(osteocalcin)的合成及活性。 oni〔11〕檢測了成人骨折端形成新骨的骨小梁中骨鈣素的含量，發(fā)現(xiàn)明顯增加。從骨組織中分離出的tgf-β1、tgf-β2都可以誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞表達(dá)軟骨表現(xiàn)型。guerne等〔5〕實驗認(rèn)為tgf-β是所有有絲分裂刺激原中作用最強(qiáng)的因子，并能被il-ⅰ抑制。kato〔12〕報道tgf β抑制培養(yǎng)中兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的終末分化及鈣化。wei等〔13〕檢測了各種年齡新西蘭兔關(guān)節(jié)液中tgf β1的水平，發(fā)現(xiàn)年齡越小其含量越高，認(rèn)為tgf β能促進(jìn)生長和組織愈合。

細(xì)胞因子il-1、tnf、ifn-γ則對軟骨細(xì)胞有抑制作用。il-1、tnf可以抑制軟骨細(xì)胞的分裂和蛋白多糖的合成。peter等〔14〕將tnf加入培養(yǎng)兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞，檢測膠原酶的mrna表達(dá)增加。而將其注射兔膝關(guān)節(jié)腔后，除了其對軟骨細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用外，它還促進(jìn)膠原酶表達(dá)增加，抑制蛋白多糖的合成，使軟骨吸收，基質(zhì)破壞。il-1和tnf的骨吸收作用在關(guān)節(jié)炎癥及其退行性病變中尤為明顯。（實習(xí)編輯：曉東）