TMB到底是個(gè)啥東西？

嗯……這個(gè)問(wèn)題怎么解釋才最清楚呢？嚴(yán)格來(lái)講，腫瘤突變負(fù)荷，英文簡(jiǎn)稱TMB，指的就是在腫瘤細(xì)胞的基因組里，平均每100萬(wàn)個(gè)DNA堿基中，發(fā)生的基因突變的總數(shù)量。這么說(shuō)可能還是有點(diǎn)抽象。換個(gè)說(shuō)法，咱們每個(gè)人的細(xì)胞里都有DNA，就像一本生命說(shuō)明書(shū)。癌細(xì)胞這本說(shuō)明書(shū)，在復(fù)制過(guò)程中出了很多“錯(cuò)別字”或者“段落亂碼”，這些錯(cuò)誤就是基因突變。TMB計(jì)算的就是這些“錯(cuò)誤”的密度。錯(cuò)誤越多，密度越高，TMB值就越高。以我這么多年的觀察，很多人會(huì)在這兒栽跟頭，誤以為TMB高就是壞事。其實(shí)呢，從免疫治療的角度看，高TMB反而是件“好事”，因?yàn)橥蛔兌啵a(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)（新抗原）就多，相當(dāng)于給癌細(xì)胞貼上了更多醒目的“通緝令”，更容易被免疫細(xì)胞識(shí)別并清除。目前，國(guó)家相關(guān)部門對(duì)于TMB的檢測(cè)有明確的規(guī)范，比如檢測(cè)的基因panel大小、生信分析方法等，都需要符合行業(yè)共識(shí)，這樣才能保證結(jié)果的可比性和準(zhǔn)確性。

檢測(cè)報(bào)告上的數(shù)字怎么看？

拿到一份TMB檢測(cè)報(bào)告，上面一堆數(shù)字和術(shù)語(yǔ)，頭都大了，是吧？別急，咱們一步步來(lái)。報(bào)告里最核心的就是那個(gè)TMB數(shù)值，單位通常是“mut/Mb”。這個(gè)數(shù)字代表每百萬(wàn)堿基的突變數(shù)。臨床上經(jīng)常遇到的情況是，報(bào)告會(huì)給出一個(gè)具體的數(shù)值，并且旁邊可能標(biāo)注“高”、“中”、“低”這樣的分級(jí)。這個(gè)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)可不是檢測(cè)機(jī)構(gòu)自己隨便定的，它需要參考大型臨床研究的數(shù)據(jù)和行業(yè)內(nèi)的共識(shí)閾值。比如，在某些癌種里，可能TMB≥10 mut/Mb就被認(rèn)為是高TMB。千萬(wàn)記住，不同癌種、甚至不同檢測(cè)技術(shù)，這個(gè)分界值可能會(huì)有細(xì)微差別，所以一定要結(jié)合報(bào)告上給出的參考范圍和具體的癌種來(lái)看。除了這個(gè)總分，報(bào)告通常還會(huì)列出具體是哪些基因發(fā)生了突變。這些信息也很有用，因?yàn)橛行┨囟ǖ幕蛲蛔儽旧砭陀袑?duì)應(yīng)的靶向藥物。所以說(shuō)到底，看報(bào)告不能光盯著一個(gè)TMB數(shù)值，要把所有信息串起來(lái)看，才能對(duì)腫瘤有個(gè)更全面的了解。最終檢測(cè)方案需結(jié)合臨床實(shí)際情況。

TMB高低，到底意味著什么？

弄懂這個(gè)之后，緊接著第二個(gè)關(guān)鍵就是，TMB高低到底有啥實(shí)際意義？不夸張地說(shuō)，目前TMB最大的臨床價(jià)值，就是用來(lái)預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（也就是常說(shuō)的PD-1/PD-L1抑制劑這類藥）的療效。道理前面講了，突變多，“通緝令”多，免疫治療起效的概率相對(duì)就更大。大量臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，在非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤等一些癌種里，高TMB的患者從免疫治療中獲益的可能性確實(shí)更高。不過(guò)話又說(shuō)回來(lái)，TMB也不是“萬(wàn)能預(yù)言家”。它只是一個(gè)重要的生物標(biāo)志物，但不是唯一的。免疫治療能不能起效，還跟腫瘤微環(huán)境、患者的全身免疫狀態(tài)等一大堆復(fù)雜因素有關(guān)。所以，臨床上也有高TMB但免疫治療無(wú)效，或者低TMB卻有效的案例。個(gè)體差異較大，以下為群體統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。因此，醫(yī)生在制定治療方案時(shí)，會(huì)把TMB和PD-L1表達(dá)、MSI狀態(tài)等其他指標(biāo)放在一起綜合判斷，而不是單憑TMB一項(xiàng)就下結(jié)論。

這個(gè)檢測(cè)是怎么做出來(lái)的？

可能有人要問(wèn)了，這么重要的一個(gè)指標(biāo)，到底是怎么測(cè)出來(lái)的呢？這個(gè)過(guò)程，其實(shí)和現(xiàn)在常規(guī)的腫瘤基因檢測(cè)流程差不多。首先需要獲取腫瘤組織樣本，比如手術(shù)切下來(lái)的標(biāo)本或者穿刺活檢的組織。樣本送到實(shí)驗(yàn)室后，技術(shù)人員會(huì)從中提取腫瘤細(xì)胞的DNA。然后，利用高通量測(cè)序技術(shù)，對(duì)DNA進(jìn)行“閱讀”。這里要特別留意的是，TMB檢測(cè)通常需要一個(gè)覆蓋基因范圍足夠大的檢測(cè)panel（基因包），目前行業(yè)公認(rèn)，至少需要覆蓋1Mb以上的基因組區(qū)域，結(jié)果才更可靠。測(cè)序儀把海量的DNA序列信息讀出來(lái)后，生物信息分析人員就像“數(shù)據(jù)偵探”一樣，通過(guò)復(fù)雜的算法，把這些序列和正常的參考基因組進(jìn)行比對(duì)，找出其中的“錯(cuò)別字”（突變），最后計(jì)算出平均每百萬(wàn)堿基的突變數(shù)，也就是TMB值。整個(gè)流程，從樣本處理、建庫(kù)、測(cè)序到數(shù)據(jù)分析，都在嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系下進(jìn)行，以確保結(jié)果的穩(wěn)定和準(zhǔn)確。富錦萬(wàn)核醫(yī)學(xué)基因檢測(cè)咨詢中心的相關(guān)流程均遵循國(guó)家衛(wèi)健委及藥監(jiān)局的相關(guān)技術(shù)指南與規(guī)范。

TMB檢測(cè)的亮點(diǎn)與局限

聊了這么多，再回頭總結(jié)一下TMB這個(gè)指標(biāo)。它的亮點(diǎn)很明顯：為免疫治療提供了一個(gè)相對(duì)客觀、可量化的預(yù)測(cè)工具，讓一部分患者能夠更精準(zhǔn)地選擇可能有效的治療方案，避免了不必要的治療嘗試和副作用。特別是對(duì)于那些缺乏明確驅(qū)動(dòng)基因突變、無(wú)法使用靶向藥的患者，高TMB可能意味著一個(gè)新的治療機(jī)會(huì)。以下信息僅供參考，具體方案需主治醫(yī)生確定。不過(guò)呢，理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)卻是TMB也有它的局限性。話是這么說(shuō)，可實(shí)際上，TMB值會(huì)受檢測(cè)技術(shù)（比如測(cè)序panel大小、生信分析流程）的影響，不同檢測(cè)機(jī)構(gòu)的結(jié)果可能不能直接橫向比較。另外，TMB在不同癌種中的預(yù)測(cè)價(jià)值差異很大，在某些癌種里證據(jù)充分，在另一些癌種里證據(jù)還在積累中。還有一點(diǎn)特別容易被忽略的是，腫瘤本身具有異質(zhì)性，穿刺取到的那一小塊組織，不一定能代表腫瘤整體的突變情況。所以，看待TMB結(jié)果，需要保持理性，把它當(dāng)作醫(yī)生決策工具箱里的一件重要工具，而不是唯一的“圣杯”。

從咨詢到報(bào)告的完整路徑

最后，把這些串起來(lái)看，如果想了解TMB檢測(cè)，完整的路徑大概是怎樣的呢？通常，這個(gè)需求是在臨床診療過(guò)程中，由主治醫(yī)生根據(jù)病情評(píng)估后提出的。醫(yī)生認(rèn)為有必要，就會(huì)開(kāi)具檢測(cè)申請(qǐng)。然后，由相關(guān)的樣本采集人員獲取合格的腫瘤組織樣本（有時(shí)也會(huì)用到血液樣本進(jìn)行“液體活檢”），并按照規(guī)范進(jìn)行保存和運(yùn)輸。樣本會(huì)送達(dá)具備相應(yīng)資質(zhì)的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室。實(shí)驗(yàn)室完成前面提到的全套檢測(cè)分析流程后，會(huì)生成一份詳細(xì)的檢測(cè)報(bào)告。這份報(bào)告不僅包含TMB數(shù)值，還會(huì)包含其他相關(guān)的基因變異信息。報(bào)告會(huì)返回給申請(qǐng)檢測(cè)的醫(yī)生。醫(yī)生會(huì)結(jié)合患者的具體情況，包括病理類型、分期、身體狀況等，來(lái)綜合解讀這份報(bào)告，并據(jù)此與患者及家屬商討后續(xù)的治療策略。在整個(gè)過(guò)程中，患者和家屬如果有關(guān)于檢測(cè)技術(shù)、報(bào)告解讀的任何疑問(wèn)，都可以通過(guò)臨床醫(yī)生或?qū)I(yè)的遺傳咨詢渠道進(jìn)行溝通。本文內(nèi)容不能替代專業(yè)醫(yī)療建議，如有疑問(wèn)請(qǐng)咨詢醫(yī)生。