免疫治療，到底在檢測什么？

免疫治療，簡單說就是調(diào)動身體自己的免疫系統(tǒng)去攻擊癌細胞。但癌細胞很狡猾，會穿上“偽裝”躲避免疫細胞的追殺。目前主流的免疫檢查點抑制劑，比如PD-1/PD-L1抑制劑，就是撕掉這層偽裝的。那么，檢測的目的，就是看看這個患者體內(nèi)的癌細胞，到底適不適合用這種“撕偽裝”的方法。關鍵指標主要有三個。第一個是PD-L1表達水平，這個最常用。檢測報告上會看到一個百分比，比如TPS≥50%或者CPS≥10，這些數(shù)字是病理科醫(yī)生在顯微鏡下數(shù)出來的，代表了有多少癌細胞表面戴著這個“偽裝面具”。數(shù)字越高，通常意味著免疫治療單藥可能效果就越好。第二個是腫瘤突變負荷，簡稱TMB。這個指標有點意思，它不直接看偽裝，而是看癌細胞“犯了多少錯”。突變越多，產(chǎn)生的異常蛋白就越多，越容易被免疫系統(tǒng)識別為“壞蛋”。TMB高，也被認為可能從免疫治療中獲益。第三個是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，簡稱MSI。這個和遺傳有關，屬于一種特別的“高突變”狀態(tài)，在部分肺癌里存在。MSI-H的患者，免疫治療的效果往往比較突出。聊了這么多，再回頭總結(jié)一下，這些檢測都不是預測“保證有效”，而是評估“獲益的可能性有多大”，為醫(yī)生選擇治療方案提供重要參考。

檢測報告上的數(shù)字，究竟怎么看？

拿到一份基因檢測報告，上面一堆術(shù)語和數(shù)字，確實容易發(fā)懵。這里咱們拆開揉碎了說。先說PD-L1報告，最需要關注的就是那個“陽性閾值”。不同的藥物，在臨床試驗階段設定的有效閾值可能不同。比如有的藥規(guī)定TPS≥50%才算“高表達”，適合單用免疫藥；有的可能CPS≥10就可以考慮聯(lián)合化療。所以，絕對不能自己看著一個百分比就下結(jié)論，必須由主治醫(yī)生結(jié)合具體的藥物說明書和臨床指南來解讀。再說TMB的報告，目前行業(yè)內(nèi)在逐步形成共識，通常用每百萬堿基對的突變個數(shù)來計算。但不同的檢測平臺、不同的基因Panel大小，算出來的數(shù)值可能直接比較。報告上一般會注明使用的檢測方法和參考閾值。根據(jù)國家藥監(jiān)局相關的技術(shù)審查指導原則，檢測機構(gòu)需要明確其檢測性能和數(shù)據(jù)解讀依據(jù)。最后是MSI，報告結(jié)果通常是“MSI-H”、“MSS”或“MSI-L”。對于肺癌，MSI-H的比例不高，但一旦檢出，意義很大。千萬記住，任何一份報告，最核心的部分是“結(jié)論與建議”或“臨床解讀”，那里會綜合所有指標，給出傾向性的用藥提示。但這里必須植入一句：以下信息僅供參考，具體方案需主治醫(yī)生確定。醫(yī)生會結(jié)合患者的體力狀況、腫瘤分期、既往治療史等綜合拍板。

不同檢測類型的價值與局限

沒有一項檢測是萬能的，各有各的用武之地，也各有各的邊界。PD-L1檢測目前應用最廣，很多醫(yī)院病理科自己就能做，速度快。但它的局限性在于，腫瘤的PD-L1表達不是均勻的，穿刺取到的那一小塊組織，不一定能代表整個腫瘤的情況，這叫做“異質(zhì)性”。而且，這個表達水平還可能隨著治療發(fā)生變化。TMB檢測呢，理論上更能反映腫瘤整體的“免疫原性”，但檢測成本高，需要做大規(guī)模的基因測序。話是這么說，可實際上，TMB高的患者，也未必百分百有效，它和PD-L1的表達有時還不一致。MSI檢測在肺癌里算是一個“特效藥”指標，可惜的是，適用的患者群體比較小。這么一看就明白了，臨床上有時會建議做“聯(lián)合檢測”，就是把幾個指標放一起看，綜合判斷。這樣能更全面地評估免疫治療的機會，但也意味著更高的費用和更復雜的決策。最終檢測方案需結(jié)合臨床實際情況，比如組織樣本是否足夠、經(jīng)濟因素、以及當?shù)乜杉暗乃幬锓N類等，由醫(yī)患充分溝通后決定。

從采樣到報告的標準流程是怎樣的？

了解了測什么，咱們再聊聊怎么測。這個過程環(huán)環(huán)相扣，規(guī)范與否直接關系到結(jié)果靠不靠譜。第一步是樣本獲取。通常是手術(shù)或穿刺取得的腫瘤組織，這是“金標準”。實在沒有組織，用血液做液體活檢檢測TMB等也是一種補充選擇，但有其適用條件。第二步是樣本處理與檢測。組織樣本需要經(jīng)過福爾馬林固定、石蠟包埋，制成病理切片。先由病理醫(yī)生確認切片上有足夠的腫瘤細胞，然后才能進行后續(xù)的免疫組化檢測PD-L1，或者提取DNA做NGS測序檢測TMB和MSI。這個過程必須在符合衛(wèi)健委相關規(guī)定的實驗室環(huán)境下進行。第三步是生物信息分析與解讀。測序產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)，需要專業(yè)的生物信息團隊進行比對、篩選，最終計算出TMB值，判斷MSI狀態(tài)。這個環(huán)節(jié)的技術(shù)實力和經(jīng)驗非常關鍵。第四步就是出具報告。一份規(guī)范的報告，除了檢測結(jié)果，還應包含檢測方法、技術(shù)平臺、質(zhì)量控制數(shù)據(jù)、解讀依據(jù)和局限性說明。開平萬核醫(yī)學基因檢測咨詢中心所出具的檢測報告，均遵循上述行業(yè)規(guī)范流程。整個流程走下來，通常需要一到兩周時間，急是急不來的。

檢測結(jié)果如何影響治療選擇？

檢測的最終目的，是為了指導治療。結(jié)果出來，大致會指向幾條路。如果PD-L1高表達，比如TPS很高，醫(yī)生可能會優(yōu)先考慮單獨使用免疫治療，這樣能避免化療的副作用。如果PD-L1表達中等或偏低，目前的標準方案更傾向于免疫治療聯(lián)合化療，起到“協(xié)同作戰(zhàn)”的效果。如果檢測出MSI-H或者TMB很高，那無論PD-L1表達如何，都強烈提示免疫治療可能是一個非常重要的選擇，甚至能用于后線治療。不過話又說回來，現(xiàn)實情況是，即使指標陽性，也有一部分患者效果不理想；反之，指標陰性，也有少數(shù)患者可能有效。這就是腫瘤的復雜性。個體差異較大，以下為群體統(tǒng)計數(shù)據(jù)，在大型臨床研究中顯示的趨勢是如此。所以，醫(yī)生在制定方案時，檢測報告是重要的“地圖”，但患者的實際身體感受、治療過程中的反應，更是需要實時關注的“路況”。治療是一個動態(tài)調(diào)整的過程，需要定期評估療效，及時調(diào)整策略。